通过分析育龄期多囊卵巢综合征(PCOS)患者体外受精－胚胎移植(IVF－ET)结局，探查自身免疫性甲状腺炎(AIT)是否影响患者IVF－ET妊娠结局。
入组患者为2010年5月至2014年12月于北京大学第三医院生殖中心行IVF－ET的PCOS女性，根据抗甲状腺抗体分为AIT组[抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和(或)甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性]与非AIT组(TPOAb和TGAb阴性)，研究两组的不同妊娠结局，从而探究AIT是否影响IVF妊娠结局。
PCOS患者共490例，AIT组119例(24.3%)，非AIT组371例(75.7%)，AIT在PCOS患者中的发生率为24.3%，AIT与不同妊娠结局无相关性。促甲状腺激素(TSH)是妊娠的危险因素；高雄激素血症是临床妊娠的危险因素；高泌乳素是分娩的危险因素，而TSH与分娩呈正相关。
PCOS患者AIT发病率高，AIT不是PCOS患者的IVF－ET不良妊娠结局的危险因素，PCOS患者本身的代谢紊乱(包括高胰岛素，高雄激素、高泌乳素)是导致不良妊娠的危险因素，AIT患者TSH偏高，所以临床给予了更多关注及监测，使其利于正常分娩。
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多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌紊乱疾病和最常见的不孕原因。研究发现PCOS与甲状腺免疫疾病有相关性。自身免疫性甲状腺炎(AIT)被认为是导致甲减的主要原因。研究证实PCOS患者中AIT的发生率较高，但由于PCOS表现的多样性、抗体多样化及抗体抗原检测方法的不一致性，众多研究结果不尽相同，两者之间的关系仍颇具争议。随着科技的发展，体外受精－胚胎移植技术(IVF－ET)已经成为治疗PCOS患者不孕不育的有效治疗措施，既然目前普遍认为AIT在PCOS患者中发生率较高，那么AIT对PCOS患者IVF－ET治疗的妊娠结局有无影响？为了探讨AIT与PCOS患者IVF－ET妊娠结局的关系，选取本研究进入IVF－ET周期的PCOS患者，分析其IVF－ET结局，探讨AIT对PCOS患者的IVF－ET结局有无影响。
选取2010年5月至2014年12月就诊于北京大学第三医院生殖医学中心行新鲜周期IVF－ET治疗的PCOS患者共计490例。根据是否合并AIT将上述患者分为AIT组(119例，24.3%)及非AIT组(371例，75.7%)。经统计学分析，两组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入组标准：(1)PCOS的诊断标准为2003年ESHRE/ASRM学会修订的"鹿特丹"诊断标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症和(或)高雄激素的临床表现；③卵巢多囊样改变(一侧或双侧卵巢中见≥12个2～9 mm直径卵泡，卵巢>10 cm3)。以上符合3项至少2项，并除外高雄激素血症的其他原因，即可诊断PCOS。(2)AIT诊断标准：抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性和(或)甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性，甲状腺功能正常。(3)除外资料不全、失访、未移植、合并甲亢或者甲减的患者，以及合并能影响IVF妊娠结局疾病的患者(如抗磷脂抗体综合征、宫颈机能不全、子宫畸形、子宫内膜病变等)。
详细采集病史，检测甲状腺功能、口服糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验、女性激素6项测定。所有入组PCOS患者均行新鲜周期IVF治疗，合理选择治疗方案，取卵后3 d进行胚胎移植，移植术后14 d监测血人绒毛膜促性腺激素(HCG)，发现血HCG阳性后2周左右行超声监测。对所有患者行妊娠结局追踪。
所有数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料采用
±s或四分位数表示，两组间比较用t检验或非参数检验；比较两组之间的计数资料采用χ2检验；研究AIT对妊娠结局的影响，使用单因素分析及Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
入组PCOS患者共490例，其中AIT组患者119例(24.3%)，非AIT组患者371例(75.7%)，AIT在PCOS患者中的发生率为24.3%。将所有患者的妊娠结局分为4种：失败224例(AIT组46例，非AIT组178例)、生化妊娠57例(AIT组15例，非AIT组42例)、流产52例(AIT组9例，非AIT组43例)、分娩157例(AIT组49例，非AIT组108例)，其例数及在各组具体情况见表1。
PCOS患者4种妊娠结局分布[例(%)]
PCOS患者4种妊娠结局分布[例(%)]
| 组别 | 失败 | 生化妊娠 | 流产 | 分娩 | 合计 |
|---|---|---|---|---|---|
| AIT组 | 46(38.6) | 15(12.6) | 9(7.6) | 49(41.2) | 119(100) |
| 非AIT组 | 178(48.0) | 42(11.3) | 43(11.6) | 108(29.1) | 371(100) |
| 合计 | 224 | 57 | 52 | 157 | 490 |
由表2可见AIT组患者的餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组，P＝0.028, AIT组患者A水平低于非AIT组，P<0.05，差异有统计学意义；而年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)、血脂、血糖、TSH、游离甲状腺素(FT4)及其他性激素水平在两组间差异无统计学意义。
失败与妊娠在两组PCOS患者中的基础情况
失败与妊娠在两组PCOS患者中的基础情况
| 基础情况 | AIT组 | 非AIT组 | P值 |
|---|---|---|---|
年龄(岁， ±s) | 31±4 | 30±4 | 0.210 |
| 不孕年限(年) | 4(2，7) | 5(3，7) | 0.324 |
BMI(kg/m2， ±s) | 25.48±4.19 | 25.13±3.91 | 0.411 |
TC(mmol/L， ±s) | 4.85±0.71 | 4.83±0.79 | 0.728 |
| TG(mmol/L) | 1.30(0.94，1.95) | 1.41(0.98，2.04) | 0.430 |
LDL(mmol/L， ±s) | 3.04±0.66 | 3.06±1.96 | 0.908 |
HDL(mmol/L， ±s) | 1.19±0.26 | 1.22±0.29 | 0.429 |
| 胰岛素(空腹，mIU/L) | 13.19(7.74，20.13) | 11.22(6.88，16.78) | 0.068 |
| 胰岛素(1 h, mIU/L) | 106.44(63.50，188.25) | 89.40(57.30，138.12) | 0.028 |
| 胰岛素(2 h, mIU/L) | 75.30(48.30，156.61) | 76.75(44.80，131.20) | 0.415 |
血糖(空腹，mmol/L， ±s) | 4.88±0.51 | 4.89±0.67 | 0.932 |
血糖(1 h，mmol/L， ±s) | 8.58±2.31 | 8.73±2.61 | 0.565 |
血糖(2 h，mmol/L, ±s) | 6.94±1.94 | 7.15±2.24 | 0.395 |
| TSH(mIU/L) | 2.18(1.54，3.00) | 2.03(1.43，2.78) | 0.216 |
| FT4(μg/L) | 0.12(0.11，0.13) | 0.12(0.11，0.13) | 0.238 |
| 平均月经周期(d) | 48.50(37.00，97.50) | 55.00(37.50，102.5) | 0.484 |
| PRL(μg/L) | 10.20(6.9，14.3) | 10.90(7.88，14.70) | 0.148 |
FSH(IU/L,  ±s) | 5.99±1.90 | 6.04±1.70 | 0.799 |
| LH(IU/L) | 5.90(3.50，11.00) | 7.50(4.45，11.00) | 0.082 |
| E2(pmol/L) | 171.00(130.00，214.00) | 177.00(132.00，220.00) | 0.836 |
| T(nmol/L) | 1.11(0.69，1.60) | 1.16(0.69，1.76) | 0.460 |
| A(nmol/L) | 11.60(8.05，15.70) | 13.00(9.03，18.30) | 0.025 |
注：符合正态分布的指标采用
±s，偏态分布资料以中位数(四分位数间距)表示；BMI：体质量指数；TC:总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；TSH：促甲状腺激素；FT4：游离甲状腺激素；PRL：催乳素；FSH：促卵泡生成素；LH：促黄体生成素；T：睾酮；A：雄烯二酮
通过单因素分析，P＝0.076, AIT与失败及妊娠无相关性。
通过Logistic回归分析，AIT与失败及妊娠无相关性，不孕年限、TSH与妊娠呈负相关，是妊娠的危险因素。
除去失败患者224例，将生化妊娠与临床妊娠(流产＋分娩)进行比较，患者共266例，AIT组患者73例，其中生化妊娠15例(20.5%)，临床妊娠58例(79.5%)，非AIT组患者193例，其中生化妊娠42(21.4%)，临床妊娠151例(78.2%)。由表3可见，AIT组患者的餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组，P<0.01，差异有统计学意义；而年龄、不孕年限、BMI、血脂、血糖、TSH、FT4及性激素水平在两组间差异无统计学意义。
两组PCOS患者生化与临床妊娠的基础情况
两组PCOS患者生化与临床妊娠的基础情况
| 基础情况 | AIT组 | 非AIT组 | P值 |
|---|---|---|---|
年龄(岁， ±s) | 30±3 | 30±4 | 0.253 |
| 不孕年限(年) | 4(2，5) | 4(3，6) | 0.193 |
BMI(kg/m2, ±s) | 25.48±3.96 | 24.83±3.86 | 0.222 |
TC(mmol/L， ±s) | 4.77±0.59 | 4.80±0.74 | 0.719 |
| TG(mmol/L) | 1.09(0.93，1.86) | 1.37(0.94，1.97) | 0.270 |
| LDL(mmol/L) | 3.01(2.66，3.25) | 2.89(2.42，3.35) | 0.260 |
HDL(mmol/L， ±s) | 1.19±0.28 | 1.24±0.27 | 0.184 |
| 胰岛素(空腹，mIU/L) | 12.27(8.16，18.78) | 10.59(6.75，16.04) | 0.064 |
| 胰岛素(1 h，mIU/L) | 123.93(73.59，201.79) | 83.02(53.40，138.12) | 0.003 |
| 胰岛素(2 h，mIU/L) | 85.60(50.26，169.36) | 72.94(45.00，123.33) | 0.113 |
血糖(空腹，mmol/L, ±s) | 4.84±0.48 | 4.92±0.69 | 0.355 |
血糖(1 h, mmol/L， ±s) | 8.58±2.04 | 8.66±2.54 | 0.812 |
血糖(2 h，mmol/L， ±s) | 6.91±1.89 | 6.98±2.08 | 0.811 |
| TSH(mIU/L) | 2.03(1.54，3.00) | 1.92(1.41，2.73) | 0.196 |
| FT4(μg/L) | 0.12(0.11，0.14) | 0.12(0.11，0.13) | 0.591 |
| 平均月经周期(d) | 45(35，75) | 59(37.5，102.5) | 0.135 |
| PRL(μg/L) | 10.30(6.43，16.10) | 11.10(7.90，15.42) | 0.317 |
FSH(IU/L,  ±s) | 6.08±1.86 | 6.20±1.63 | 0.583 |
| LH(IU/L) | 6.45(4.26，12.40) | 8.10(4.40，11.20) | 0.565 |
| E2(pmol/L) | 166.0(127.0，214.0) | 180.0(134.0，223.0) | 0.315 |
| T(nmol/L) | 1.10(0.69，1.55) | 1.15(0.70，1.76) | 0.357 |
| A(nmol/L) | 11.60(7.98，15.50) | 13.40(8.65，18.00) | 0.109 |
注：表下注同表2
通过单因素分析，P＝0.830, AIT与生化妊娠及临床妊娠无相关性。
通过Logistic回归分析，AIT与生化妊娠及临床妊娠无相关性，高雄激素血症与临床妊娠呈负相关，是临床妊娠的危险因素。
除去失败及生化妊娠患者281例，将流产与分娩进行比较，患者共209例，AIT组58例，其中流产9例(15.5%)，分娩49例(84.5%)，非AIT组151例，其中流产43例(28.5%)，分娩108例(71.5%)。由表4所示，AIT组患者的餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组，P＝0.009，差异有统计学意义；而年龄、不孕年限、BMI、血脂、血糖、TSH、FT4及性激素水平在两组间差异无统计学意义。
两组PCOS患者流产与分娩的基础情况
两组PCOS患者流产与分娩的基础情况
| 基础情况 | AIT组 | 非AIT组 | P值 |
|---|---|---|---|
年龄(岁， ±s) | 30±3 | 30±4 | 0.414 |
| 不孕年限(年) | 4(2，6) | 4(2，6) | 0.822 |
BMI(kg/m2, ±s) | 25.40±4.03 | 24.91±4.02 | 0.438 |
TC(mmol/L,  ±s) | 4.73±0.60 | 4.80±0.69 | 0.535 |
| TG(mmol/L) | 1.13(0.97，1.37) | 1.31(0.94，1.84) | 0.564 |
| LDL(mmol/L) | 2.95(2.65，3.25) | 2.88(2.37，3.36) | 0.531 |
HDL(mmol/L,  ±s) | 1.19±0.29 | 1.25±0.27 | 0.157 |
| 胰岛素(空腹，mIU/L) | 13.15(8.16，18.78) | 10.70(6.88，16.55) | 0.086 |
| 胰岛素(1 h，mIU/L) | 128.00(72.40，201.60) | 81.40(52.10，139.30) | 0.009 |
| 胰岛素(2 h，mIU/L) | 72.16(48.30，181.3) | 71.8(45，127.63) | 0.241 |
血糖(空腹，mmol/L, ±s) | 4.86±0.43 | 4.94±0.67 | 0.434 |
血糖(1 h，mmol/L， ±s) | 8.47±2.00 | 8.66±2.47 | 0.620 |
血糖(2 h，mmol/L， ±s) | 6.83±1.92 | 6.96±1.94 | 0.650 |
| TSH(mIU/L) | 2.12(1.47，3.16) | 1.92(1.40，2.73) | 0.221 |
| FT4(μg/L) | 0.13(0.11，0.14) | 0.12(0.11，0.13) | 0.295 |
| 平均月经周期(d) | 45.00(35.00，80.00) | 52.50(36，102.50) | 0.245 |
| PRL(μg/L) | 11.04(7.07，17.40) | 11.2(8.39，16.00) | 0.616 |
FSH(IU/L， ±s) | 6.04±1.96 | 6.18±1.63 | 0.581 |
| LH(IU/L) | 6.00(3.49，12.40) | 7.62(4.14，11.10) | 0.494 |
| E2(pmol/L) | 167.50(127.00，214.00) | 185.00(135.00，234.00) | 0.299 |
| T(nmol/L) | 1.10(0.69，1.55) | 1.04(0.69，1.74) | 0.593 |
| A(nmol/L) | 11.20(6.97，14.40) | 12.70(8.30，17.80) | 0.109 |
注：表下注同表2
单因素分析，P＝0.052，AIT与流产及分娩无相关性。
通过Logistic回归分析，AIT与流产及分娩无相关性，高泌乳素与分娩呈负相关，是分娩的危险因素，而TSH与分娩呈正相关。
大量研究发现，PCOS患者中AIT发生率升高，AIT与PCOS存在一定关联，但是关于这一现象的发生机制仍不清楚。1993年Ghosh等发现PCOS和AIT都有家族聚集特点，考虑两者有着共同的基因表达通路；2011年有学者发现GnRH受体基因变异能够影响TSH水平以及胰岛素水平、敏感性，从而影响PCOS患者的表型[1]；在各种环境因素作用下，卵巢可遭受到器官特异性或者系统性免疫攻击，在免疫学角度上，2007年Gleicher等[2]认为甲状腺自身抗体，如TPOAb、TGAb，可能导致了PCOS的发生、发展。通过对数据进行分析，本研究发现AIT在PCOS患者中的发生率为24.3%，高于AIT在育龄期女性中的发病率(5%～20%)，与之前研究结果是相符合，PCOS患者AIT发生率是升高的，提示AIT与PCOS存在一定的关联。本研究通过对比AIT组与非AIT组的一般情况、代谢情况及激素水平，发现在年龄、体重指数、月经周期、脂代谢、PRL、FSH、LH、E2、T、TSH以及FT4等一般情况上不存在明显差异，虽AIT组的TSH较阴性组高，但仍在正常范围内，且差异无统计学意义，考虑与之前学者的研究结果是相符合的，本研究还发现，AIT组患者餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组，反映了AIT组患者容易发生胰岛素抵抗，而目前有学者认为胰岛素抵抗是PCOS的重要发病机制，因此本研究推测AIT、胰岛素抵抗以及PCOS三者之间存在一定关联，可能存在一种作用通路，从而引起了PCOS患者中AIT发病率升高，但具体机制不明确，需进一步研究。
Kim等[3]于1998年研究发现AIT患者行IVF－ET治疗其妊娠率低于对照组，2011年Zhong等[4]也发现了类似结局，然而Kutteh等[5]并未发现甲状腺抗体与妊娠结局的相关性，他们都没有调查研究甲状腺抗体与妊娠结局相互作用机制。纵观既往研究，学者们做出了以下推测：(1)甲状腺抗体阳性女性在早孕期由于体内激素水平波动，比较容易发展成为亚临床甲减甚至甲减；(2)甲状腺自身免疫可能会增加不孕年限，年龄偏大的女性与增加的流产率是相关的[6]；(3)甲状腺抗体是自身免疫系统的一种标志物，并不是流产的真正原因[7]。但这些推测均未得到证实。本研究根据不同的妊娠结局，对AIT及不同妊娠结局行单因素分析及Logistic回归分析，均未发现AIT与不良妊娠结局存在相关性，考虑虽然PCOS患者中AIT发生率升高，但AIT与PCOS患者IVF－ET结局不相关，并不会导致或者增加PCOS患者IVF－ET的不良妊娠结局，与既往Kutteh及Negro等学者的研究是相符合的。
PCOS是复杂的内分泌紊乱及代谢紊乱性疾病，容易发生早期妊娠丢失，经研究发现30%～50%的PCOS患者可发生早期妊娠丢失，而非PCOS患者发生妊娠丢失的概率为10%～15%[8,9]。目前对于引起PCOS患者增高的不良妊娠结局的具体机制仍不清楚，有的学者认为其与PCOS患者的代谢紊乱相关，如肥胖、胰岛素抵抗等。目前普遍认为胰岛素抵抗是PCOS的重要的病理机制，胰岛素抵抗及高胰岛素血症可引起PCOS患者雄激素的分泌增加以及性激素结合蛋白合成的减少，从而导致PCOS患者高雄激素血症、高雄激素表现[10]。本研究发现AIT组患者餐后1 h胰岛素水平高于非AIT组，提示AIT患者易发生胰岛素抵抗；本研究PCOS患者特征性的表现——高雄激素水平、高泌乳素水平与PCOS患者IVF妊娠结局相关，是导致不良妊娠结局的因素，PCOS患者雄激素水平或泌乳素水平越高，发生不良妊娠结局的可能性就越大。因此，在临床中，应该关注PCOS患者的代谢情况并给予及时合理的处理，如降低雄激素、使用溴隐亭降低泌乳素等干预以期减少不良妊娠结局的发生。
本组病例分娩结局显示，TSH水平偏高的患者的分娩率也偏高，提示TSH与分娩呈正相关，与既往认知不符，考虑可能是由于以下原因：首先，本研究入组患者的TSH水平均在正常范围内，虽AIT组的TSH水平略高于非AIT组，但差异无统计学意义，且随着医学的发展及进步，医生以及患者对于AIT的认识越来越丰富，北京大学第三医院院生殖中心与内科内分泌密切合作，TSH>2.5 mIU/L的患者一般会就诊于内分泌科，并会在孕期定期监测甲状腺功能，无形中会对AIT进行干预，干预措施主要有定期复查甲状腺功能、增加碘摄入量、及时使用优甲乐药物等，这些干预有助于改善甲状腺功能，使其利于正常分娩，而TSH<2.5 mIU/L的患者一般不会特意关注甲状腺功能，有学者发现对AIT患者给予左旋甲状腺素干预治疗，能降低TSH水平并能一定程度上降低流产率[11,12]，2006年Negro等将研究对象分为TPOAb阴性组、LT4治疗TPOAb阳性组以及未经LT4治疗的阳性组，发现治疗组与对照组流产率分别为3.5%、2.4%，明显低于未经治疗的TPOAb阳性组(流产率为13.8%)(P<0.05)。因此，从此种角度可以合理地解释为什么TSH与分娩结局呈正相关，建议行IVF－ET治疗的PCOS患者常规筛查甲状腺功能及抗体，必要时动态监测，并及时给予恰当治疗。
本研究入组患者共490例，其中AIT组流产仅9例，存在样本量略少的问题，本研究仅检测了PCOS患者行IVF－ET术前的甲状腺功能及抗体水平，并未动态检测其变化，且无法于孕期中行连续而具体的追踪，研究存在一定局限性。并且目前对于AIT到底对妊娠结局有无影响、有何影响以及具体怎样影响等仍存在争议性，可进一步扩大样本量、精确研究方法以及减少干预等再行进一步的研究。
