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小纤维神经病(small fiber neuropathy, SFN)是指主要累及薄髓的A-δ纤维和(或)无髓的C类纤维，而大纤维不受累或很少受累的周围神经病[1]。SFN主要表现为感觉症状。也可出现自主神经功能障碍[1,2]。神经系统查体可发现肢体远端针刺觉、温度觉减退或出现痛觉过敏，深感觉、肌力、腱反射一般正常。
SFN主要累及小神经纤维，针极肌电图(electromyography, EMG)和常规神经传导检测(nerve conduction studies, NCS)通常正常。目前用于SFN诊断的主要方法包括皮肤活检计算表皮质神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density, IENFD)、角膜共聚焦显微镜(corneal confocal microscopy, CCM)、定量感觉检查(quantitative sensory test, QST)、皮肤交感反应(skin sympathetic reaction, SSR)等[1,2]。对于SFN尚无统一的诊断标准。有研究把IENFD作为最可靠的诊断工具[1]，有研究认为，满足以下任意两项者：(1)其他原因不能解释的感觉和(或)自主神经症状；(2)振动觉和NCS检查正常而IENFD异常；(3) QST检查异常；即可诊断为SFN[3,4]。皮肤活检过程复杂，且IENFD敏感度和特异性很大程度上取决于选定的截断值[5]。这一技术在西方国家已较广泛应用，而在我国仍处于探索阶段。此外，QST检查依赖患者主观配合，无法客观反映小神经纤维的功能[6]。SSR主要用于评价自主神经功能，而体感诱发电位(somatosensory evoked potential, SEP)用于评价大神经纤维的功能。因此，对于SFN亟待新的诊断手段和方法。
近年来，接触性热痛诱发电位(contact heat evoked potentials, CHEPs)作为一种新型神经电生理技术，逐渐应用于SFN的诊断。对CHEPs的研究可以追溯到2001年[7]。与SFN其他诊断技术相比，CHEPs具有简便、客观、安全等优点[8]。
痛觉传导通路主要包括：感受器感受刺激将其转换为神经冲动，经传入纤维，包括传导快痛和慢痛的纤维、脊髓背角神经元、脊髓丘脑束、丘脑神经元和核团最后投射到达皮质体感区及有关联的皮质与核团，产生痛觉。光滑、无毛的皮肤主要分布着热敏感受器(C类纤维支配)和高阈值的热痛感受器(A-δ纤维支配)，而多毛的皮肤主要分布着低阈值的热痛感受器(A-δ纤维支配)；由于C类纤维相关电位波形诱发困难，出现率低，因此，在进行CHEPs检查时，通常选择多毛的皮肤作为刺激部位，即CHEPs主要反映A-δ纤维的功能。
CHEPs刺激器通过迅速变化的温度(70 ℃/s)，作用于皮肤表面，产生热痛刺激，通过A-δ纤维传导至大脑皮质，根据国际脑电图10-20系统，通过置于Cz和Fz的头皮电极/针电极记录诱发电位。所记录到的波形被命名为N2波和P2波，因此，CHEPs参数包括N2波潜伏期，P2波潜伏期和N2-P2波幅。其中，潜伏期代表CHEPs刺激所产生的神经冲动自外周传导至中枢所需的时间，以N2波潜伏期最为可靠；N2-P2波幅代表疼痛程度，与VAS评分相关，通过对CHEPs参数的分析，可以评估小神经纤维的功能[9,10]。
进行CHEPs检查时，室温保持20 ℃～24 ℃。将直径为27 mm的CHEPs圆形刺激器与受试部位皮肤紧密接触，刺激器基线温度通常设定为32 ℃或35 ℃[11,12]，刺激温度通常设定为51 ℃，通过迅速变化的温度(70 ℃/s)产生热痛刺激。两次刺激间隔时间为10～18 s。为避免耐受，CHEPs刺激器可在刺激部位稍作移动。在CHEPs检查过程中，受试者保持静止状态，由于眨眼、肌肉收缩等产生的波形不应记录在内[11,12]。
CHEPs具有诸多优势，有望成为SFN诊断的重要手段，因此，其正常参考值的建立至关重要。2006年，中国台湾地区一项研究对35名健康志愿者进行CHEPs检查，发现CHEPs参数与年龄、性别以及身高无相关性[9]。然而，这项研究样本量小，其结果需要大样本量研究证实。芬兰一项研究对97名健康志愿者进行CHEPs检查，发现年龄、性别以及身高因素对CHEPs参数有显著影响[11]。随着年龄的增长，N2波、P2波潜伏期延长，N2-P2波幅降低；女性健康志愿者N2-P2波幅明显高于男性；此外，身高越高，N2波、P2波潜伏期越长。一项多中心研究，涵盖了巴西、以色列、日本、西班牙、美国5个中心的226名健康志愿者，发现女性健康志愿者CHEPs潜伏期较男性健康志愿者短，其波幅较男性健康志愿者高，同时发现，年龄对颈7(C7)、腰1(L1)位置记录到的CHEPs参数有显著影响，随着年龄的增长，N2波、P2波潜伏期延长，N2-P2波幅降低，然而，年龄因素对上、下肢记录到的CHEPs参数无显著影响，但这一研究并未分析身高对CHEPs参数的影响[12]。然而，CHEPs参数并不能在所有的健康志愿者中记录到，其原因尚待进一步研究[11]。在我国，对CHEPs的研究始于2006年[9]。对于年龄、性别、身高、臂长、下肢长等因素对CHEPs参数的影响，不同研究的结论也有所不同。然而，我国这项研究样本量均较小，且不同研究中，基线温度、刺激温度、刺激部位、刺激次数等均有所不同，也可能是导致研究结果不一致的原因之一[9,13]。由于CHEPs发展历史较短，且国内外进行CHEPs研究的医疗机构相对较少，目前尚未建立CHEPs参数的国际正常参考值范围。但是，CHEPs正常参考值的研究使其有望成为客观、无创的评价小神经纤维功能的重要手段。
CHEPs应用于SFN的诊断已有近10年历史。有研究表明，在SFN和混合性周围神经病患者(大、小神经纤维同时受累)中，CHEPs参数中N2波潜伏期较健康对照延长，N2-P2波幅降低，且与IENFD具有良好的相关性，提示CHEPs有望成为诊断SFN的有效手段[14]。在神经病理性疼痛(neuropathic pain, NPP)患者的研究中，也发现N2波潜伏期延长，N2-P2波幅降低，且N2-P2波幅与IENFD具有良好的相关性[15]。但是这一研究样本量较小，仅纳入了25例神经病理性疼痛患者。在伴有IENFD降低和NPP的2型糖尿病患者中进行CHEPs检查，81.3%患者出现N2-P2波幅降低，且N2-P2波幅与IENFD具有良好的相关性[16]。在糖尿病痛性周围神经病(painful peripheral neuropathy, DPN)患者中行CHEPs检查，发现N2波潜伏期延长，N2-P2波幅降低，且6个月后随访，再次行CHEPs检查，CHEPs各项参数与首次检查相比无显著差异[16]。在吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)患者中[17]，在内踝上方进行CHEPs检查，发现N2波潜伏期较正常对照延长，N2-P2波幅降低。将GBS患者根据是否出现肢体感觉异常分为两组，分别于内踝上方和髂前上棘进行CHEPs刺激，发现CHEPs各项参数在两组患者中并无显著差异。这一研究说明，CHEPs是一项客观、无创，可以有效评价GBS患者小神经纤维受累的检查手段；而GBS患者出现肢体感觉异常可能为主观感觉异常而非客观感觉障碍。
在脊髓疾病中，如亚急性联合变性(subacute combined degeneration of the spinal cord, SCD)，CHEPs比体感诱发电位(sensory evoked potential, SEP)和临床感觉查体更敏感，能够发现亚临床痛觉受损[18]。与此同时，在脊髓损伤患者中[19]，临床查体针刺觉消失的16例患者中，有3例能够记录到CHEPs波形；临床查体针刺觉减退的35例患者中，有8例能够记录到CHEPs波形。提高CHEPs基线温度后再次进行检查，两组分别有11、31例能够记录到CHEPs波形。这一研究说明，与针刺觉检查相比，CHEPs是一项更为敏感、客观的评价脊髓丘脑束功能的检查手段。
对三叉神经中小神经纤维功能的研究发现[20]，在口周行CHEPs检查较眶上N2波潜伏期缩短，N2-P2波幅升高，且疼痛评分分值更高。同时发现，CHEPs参数与年龄密切相关，且CHEPs刺激不能诱发出稳定的C类纤维相关波形，不适于C类纤维相关波形的研究，CHEPs仅适用于A-δ纤维功能的评价[20]。在这一研究中，对2例三叉神经痛患者行CHEPs检查，也发现了CHEPs参数的异常[20]。然而，该研究纳入三叉神经痛患者仅有2例，无法进一步进行统计学分析。
在我国，CHEPs主要用于糖尿病周围神经损害的研究[21,22]。在一项糖尿病周围神经病小纤维功能的研究中[21]，发现糖尿病组感觉神经传导速度和接触性热痛诱发电位各项参数与对照组比较，差异均有统计学意义，提示糖尿病周围神经病中存在小神经纤维功能受累。在另一项研究中，对糖尿病患者分别行前臂、手背、小腿CHEPs检查，发现糖尿病患者前臂、手背、小腿N2-P2波幅较正常对照组降低，小腿N2波潜伏期延长[22]。
除了各种原因所致的周围神经病，CHEPs也被应用于肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)等神经系统变性疾病[23,24]，为其是否存在亚临床小神经纤维受累提供了研究手段。在ALS患者中，在手背、前臂掌侧以及颈7(C7)部位行CHEPs检查，CHEPs各项参数与正常对照无显著差异，因此，该研究认为，在ALS中，小神经纤维及其传导通路不受累[23]。然而，有研究发现，ALS患者IENFD较正常对照显著降低[25]。这一结果与ALS患者中CHEPs的研究并不相符。考虑其原因可能在于：首先，这些研究样本量均较小，尚需大样本量研究进一步证实其结论；其次，ALS患者CHEPs的研究是在中国人群中进行的，而ALS的IENFD研究是在西方人群中进行的，不同种族的ALS患者小神经纤维受累情况可能并不平行。另外，在轻、中度AD患者中，CHEPs各项参数以及疼痛评分与正常对照无显著差异。提示在轻、中度AD患者中，伤害性感觉传导通路未受累[24]。
此外，神经损伤后可能会导致神经病理性疼痛，CHEPs还被用于评价药物对神经病理性疼痛的缓解效果。在由于创伤性或手术后神经损伤所致的神经病理性疼痛患者中，连续12周使用局部利多卡因敷贴，比较治疗前后CHEPs参数，发现治疗后N2-P2波幅较治疗前明显降低[26]，这一现象的具体机制还尚待研究。此外，在脊髓损伤且出现严重痉挛的患者中，通过鞘内注射巴氯芬，发现治疗后CHEPs参数中N2-P2波幅较治疗前明显降低，提示鞘内注射巴氯芬能够改变患者的热痛觉阈值，其原因尚待研究[27]。
目前，CHEPs这一技术尚未发展成熟，由于CHEPs检查可能受环境温度、电极种类、基线温度、刺激温度、刺激次数的影响，因此，每个神经电生理检查室建立属于自己的、样本量相对较大的正常参考值至关重要。此外，CHEPs的方法学，如寻找最佳基线温度、最佳刺激次数以及CHEPs参数与年龄、性别、身高的关系等，亟待进一步研究。
CHEPs的发展历史仅有短短10余年，然而，CHEPs已在多种疾病中被用于小神经纤维功能的评价，包括糖尿病周围神经病、GBS、CIDP、SCD、脊髓损伤、脑梗死等。SFN主要导致感觉症状，一般不影响肢体功能，且常规神经电生理检查正常，因此，这一疾病很容易被漏诊或误诊。CHEPs以其简便、客观、安全等优势有望成为SFN的有效诊断方法。CHEPs的迅速发展和广泛应用将有助于SFN的早期诊断、早期干预，以提高患者的生活质量，避免由于病情进展所造成的功能损害。
