分析计划妊娠的系统性红斑狼疮(SLE)患者母婴结局，并探讨胎儿脐动脉血流多普勒的监测价值。
前瞻性观察2013年1月至2017年1月在中山大学附属第一医院就诊的计划妊娠SLE患者，共130例。
38例(29.2%)出现狼疮活动，其中孕早期6例、孕中期11例、孕晚期21例。最常见的临床表现为狼疮肾炎(76.3%)和血液系统损害(39.5%)。30例(78.9%)为轻度活动，5例(13.2%)为中度活动，3例(7.9%)为重度活动。7例出现子痫前期。40例(30.8%)发生1种或以上不良妊娠结局，包括28例早产，12例妊娠丢失，9例宫内发育迟缓，8例胎儿宫内窘迫。胎儿脐动脉血流多普勒提示，有不良妊娠结局组的S/D值、搏动指数及阻力指数均高于无不良结局组(P<0.05)。
计划妊娠SLE患者狼疮活动发生率低，多发于孕晚期，以轻度活动为主，不良妊娠结局发生率低。胎儿脐动脉血流多普勒可作为SLE患者晚孕期的无创监测手段。
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系统性红斑狼疮(SLE)是好发于育龄期女性的系统性自身免疫性疾病。既往认为SLE妊娠属于高危妊娠，自然流产、死胎、早产、胎儿宫内发育迟缓(IUGR)、新生儿死亡率均较正常孕妇有明显增加[1,2]。SLE患者妊娠期高血压疾病(PIH)发生率也远高于正常孕妇，达到13%～35%[3]。近年来，随着SLE诊疗水平的提高以及围产期管理的加强，SLE患者的妊娠结局较前有明显改善[4]。SLE患者的妊娠管理需要多学科共同参与，而达到计划妊娠标准的SLE患者妊娠结局如何，目前国内尚缺乏相应的前瞻性研究。此外，SLE孕妇妊娠期间无创监测手段的相关报道也较少。本研究前瞻性研究了计划妊娠SLE孕妇的临床特征及母婴结局，并评估胎儿脐动脉血流多普勒的临床监测价值，旨在为SLE患者围产期管理提供指导，从而进一步改善SLE患者的妊娠结局。
前瞻性的收集2013年1月至2017年1月于中山大学附属第一医院风湿免疫科诊治并符合计划妊娠条件的SLE患者共130例。所有患者的诊断均符合1997年美国风湿病学会(ACR)SLE分类标准[5]。计划妊娠的定义参照中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议，即病情不活动且保持稳定至少6个月；糖皮质激素的使用剂量为泼尼松15 mg/d(或相当剂量)以下；24 h尿蛋白排泄定量0.5 g以下；无重要脏器损害；停用免疫抑制药物包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等至少6个月；对于服用来氟米特的患者，先进行药物清除治疗，再停药至少6个月后才可以考虑妊娠[6]。所有患者的妊娠过程均在风湿科和产科医生的密切监测下完成。
入组患者妊娠28周前每4周随诊1次，第28周起至产褥期每2周随诊1次。临床医师怀疑有病情复发可能时，缩短随访间隔。观察并记录：(1)130例患者妊娠期间SLE相关症状和体征、实验室检查结果，妊娠期用药以及妊娠结局。(2)SLE疾病活动度采用妊娠期系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEPDAI)进行评估，分别于孕早期、孕中期、孕晚期、产褥期进行病情评估，统计学分析时取该次妊娠SLEPDAI的最高值；SLEPDAI>4定义为孕期疾病活动，其中5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。(3)实验室检查包括血常规、尿常规、肝肾功能、血白蛋白、24 h尿蛋白定量、免疫学指标(补体C3、补体C4，抗核抗体、dsDNA抗体水平、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白1抗体)等。
随诊频率同上，出现病情变化的患者随诊间隔由产科医生根据具体情况确定。产科随访内容包括常规产检、血压监测、胎心监测，在妊娠16周后每1～2个月进行1次胎儿超声检查，28周起每2～4周进行1次胎儿超声检查，如出现异常妊娠情况，缩短随诊间隔。在妊娠28周后，每2～4周进行1次脐动脉血流多普勒检查。彩超参数中Vmax为脐动脉收缩期末最大血流速度；Vmin为舒张期末血流速度；S＝Vmax，D＝Vmin，S/D为Vmax/Vmin比值的缩写；PI为搏动指数；RI为阻力指数。
(1)妊娠丢失包括治疗性引产、人工流产、自然流产和死胎。治疗性引产和人工流产定义为因各种原因人为地终止妊娠；自然流产即妊娠20周之前因自然因素而导致的妊娠中断；死胎即妊娠20周之后胎儿死于宫内。(2)早产即妊娠37周前活产分娩。(3)宫内发育迟缓(IUGR)即出生体质量低于同孕龄同性别胎儿平均体质量的2S或第10个百分位数。(4)宫内窘迫即胎儿在子宫内有缺氧和酸中毒征象，可危及胎儿健康和生命的综合症状。(5)妊娠期高血压疾病(PIH)即妊娠期间首次出现血压升高(≥140/90 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)，有或者无蛋白尿，包括妊娠期高血压、子痫前期和子痫。
采用SPSS 20.0软件进行分析处理，计量资料描述用
±s表示，计数资料以例数(n)和百分比(%)表示。组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
妊娠时年龄为21～38(29.5 ±3.4)岁，妊娠前SLE平均病程为1～19(6.1±3.6)年。76例(58.5%，76/130)既往合并重要脏器系统损害，其中58例为狼疮肾炎，6例神经系统损害，6例肺部损害，4例心脏损害，2例消化系统损害，9例合并抗磷脂综合征(APS)。在130入组患者中，59例为首次妊娠，71例为2次或以上妊娠。50例既往有不良妊娠结局，包括29例治疗性引产和人工流产，12例自然流产，4例死胎，7例早产，5例IUGR，5例合并PIH，1例胎儿宫内窘迫；其中10例患者既往出现2种或以上不良妊娠结局。
130例患者中92例(70.8%)妊娠过程病情保持平稳，38例(29.2%)在妊娠过程出现不同程度的狼疮病情活动，其中6例(15.8%)孕早期出现，11例(28.9%)孕中期出现，21例(55.3%)孕晚期出现。狼疮活动程度以轻度活动(78.9%，30/38)为主，少数为中度活动(13.2%，5/38)及重度(7.9%，3/38)活动。妊娠过程中，SLE活动的临床表现以狼疮肾炎(76.3%，29/38)和血液系统损害(39.5%，15/38)为主，而皮肤黏膜损害(21.1%，8/38)、关节炎(10.5%，4/38)表现相对较少，另有1例妊娠26周时出现肺动脉高压(表1)。血液系统损害中，5例为白细胞减少，1例为溶血性贫血，10例为血小板减少，其中1例为溶血性贫血合并血小板减少。
38例SLE患者妊娠期间病情活动的临床特征(例)
38例SLE患者妊娠期间病情活动的临床特征(例)
| 特征 | 孕早期(n＝6) | 孕中期(n＝11) | 孕晚期(n＝21) | |
|---|---|---|---|---|
| SLEPDAI | ||||
| 5～9分(轻度活动) | 5 | 9 | 16 | |
| 10～14分(中度活动) | 0 | 1 | 4 | |
| ≥15分(重度活动) | 1 | 1 | 1 | |
| 皮肤黏膜病变 | 1 | 2 | 5 | |
| 关节炎 | 0 | 0 | 4 | |
| 狼疮肾炎 | 4 | 8 | 17 | |
| 血液系统损害 | 3 | 5 | 7 | |
| 心脏及血管损害 | 0 | 1 | 0 | |
| 抗dsDNA抗体阳性 | 23 | 23 | 23 | |
| 抗SSA抗体阳性 | 15 | 15 | 15 | |
| 抗SSB抗体阳性 | 8 | 8 | 8 | |
| 抗心磷脂抗体 | 9 | 9 | 10 | |
| 狼疮抗凝物 | 5 | 4 | 4 | |
| 抗β2糖蛋白1抗体 | 5 | 7 | 7 | |
| 低补体血症 | 4 | 8 | 20 | |
注：孕早期：妊娠≤12周；孕中期：妊娠13～27周；孕晚期指妊娠≥28周
妊娠期间病情无活动者使用泼尼松5～10 mg/d维持，轻度活动者使用泼尼松10～15 mg/d，中度活动者使用泼尼松15～30 mg/d，重度活动者使用泼尼松>30 mg/d。119例(91.5%)患者使用羟氯喹治疗，剂量为200～400 mg/d。妊娠期间无病情活动者，除1例使用硫唑嘌呤外，其他均未使用免疫抑制剂。30例轻度活动的患者中，2例使用硫唑嘌呤，1例使用环孢素；5例中度活动的患者中，2例使用他克莫司，2例使用环孢素；3例重度活动的患者均行治疗性引产，引产后2例使用环磷酰胺，1例使用吗替麦考酚酯。6例患者单独使用阿司匹林，9例患者使用阿司匹林联合低分子肝素治疗。
40例(30.8%)发生1种或1种以上APO，90例(69.2%)未发生任何APO。12例(9.2%)发生妊娠丢失，其中3例(2.3%)自然流产，5例(3.8%)死胎，4例(3.1%)治疗性引产和人工流产。治疗性引产和人工流产的原因包括活动性狼疮肾炎2例，严重的血小板减少1例，胎儿畸形1例。共118例(90.8%)活胎分娩，新生儿出生体质量为(2 713.1±573.7) g，其中足月产90例，早产28例，IUGR 9例，胎儿宫内窘迫8例(表2)。早产发生的原因中，治疗性早产18例，自发性早产5例，未足月胎膜早破早产5例。治疗性早产的主要原因是SLE活动、子痫前期、胎儿宫内窘迫。7例孕妇在妊娠过程出现子痫前期，无妊娠期高血压和子痫出现。
130例计划妊娠SLE患者的母婴结局
130例计划妊娠SLE患者的母婴结局
| 结局 | 例数 | 百分比(%) | ||
|---|---|---|---|---|
| 总体占比(n＝130) | 活产占比(n＝118) | |||
| 妊娠丢失 | 12 | 9.2 | － | |
| 自然流产 | 3 | 2.3 | － | |
| 死胎 | 5 | 3.8 | － | |
| 治疗性引产和人工流产 | 4 | 3.1 | － | |
| 活胎分娩 | 118 | 90.8 | 100 | |
| 足月产 | 90 | 69.2 | 76.3 | |
| 早产 | 28 | 21.5 | 23.7 | |
| 宫内发育迟缓 | 9 | 6.9 | 7.6 | |
| 胎儿宫内窘迫 | 8 | 6.2 | 6.8 | |
| 子痫前期 | 7 | 5.4 | 5.9 | |
所有活胎分娩的孕妇均于28～34周行胎儿脐动脉血流多普勒。APO组与无APO组的检查孕周差异无统计学意义[(32.2±1.9)周比(31.8±1.7)周，P＝0.3]。有APO组的S/D值、PI值、RI值均高于无APO组，差异有统计学意义(表3)。
有无妊娠不良结局患者胎儿脐动脉血流Doppler结果比较(
±s)
有无妊娠不良结局患者胎儿脐动脉血流Doppler结果比较(±s)
| 组别 | 例数 | S/D | PI | RI |
|---|---|---|---|---|
| 有APO组 | 28 | 2.7±0.9 | 0.9±0.2 | 0.7±0.3 |
| 无APO组 | 90 | 2.3±0.5 | 0.8±0.2 | 0.5±0.1 |
| P值 | <0.001 | 0.01 | 0.001 |
近年来，SLE妊娠结局尤其是妊娠丢失率较前改善[4,7],但是SLE妊娠仍面临着较高风险，如SLE病情在妊娠期间容易复发，易出现多种母婴不良妊娠结局。国外有研究提示，在多学科监测指导下，计划妊娠的SLE患者可获取更好的妊娠结局[8]，目前尚缺乏国内的相关研究数据。本研究通过收集计划妊娠SLE患者的临床资料，前瞻性观察该部分患者的妊娠结局，并评价胎儿脐动脉血流多普勒的监测价值。
本研究结果显示，SLE妊娠母体的不良结局包括病情活动和PIH，发生率分别为29.2%和5.4%，无围产期死亡病例。回顾性研究报道SLE妊娠期间出现疾病活动的发生率为30.0%～50.0%[9]，高于本组计划妊娠患者的发生率。PIH是常见的产科并发症，严重者可危及母婴生命安全。近期的一项荟萃分析显示，SLE患者子痫前期和子痫的发生率为8.4%[10]，而计划妊娠患者子痫前期的发生率较低，接近正常人群PIH发生率(5.2%)[11]。计划妊娠的大部分患者(70.8%)妊娠过程病情稳定，出现病情活动者主要以轻度活动为主，仅有少部分患者出现中重度活动；病情活动的发生时间以孕晚期为主。从病情活动的表现来看，主要以狼疮肾炎和血液系统损害为主，而皮肤黏膜损害、关节炎等表现较少。因此，提示孕期需监测SLE的相关指标，尤其在孕晚期更需密切监测，以便尽早发现SLE病情活动，及时调整治疗方案。
本研究中绝大多数计划妊娠的SLE患者(90.8%)最终活胎分娩，妊娠丢失率为9.2%，低于未严格计划妊娠SLE患者。近10年的多项回顾性研究显示，SLE妊娠丢失率为13.0%～35.0%[12,13]。而一项北美的前瞻性研究提示病情稳定的SLE患者，妊娠丢失率为5.0%[8]，与本研究接近，远低于回顾性文献报道的妊娠丢失率。本研究早产发生率为21.5%，高于中国健康孕妇的早产发生率(6.2%～7.2%)[14]。SLE可导致血管炎性损伤，滋养层基底膜上免疫复合物沉积，胎盘血管炎性坏死、血管内血栓栓塞形成，引起胎盘缺血灌注不良甚至胎盘梗死，从而导致胎盘功能不全，进一步影响胎儿供血及母胎之间的物质交换，使得SLE患者早产的发生率明显增高。国外进行的一项2 751次SLE妊娠的荟萃分析显示，早产率达39.4%[10]，高于本研究中计划妊娠患者的早产率。此外，计划妊娠患者IUGR发生率为6.9%，接近普通孕产妇的发生率(3%～7%)[15]。既往文献报道SLE妊娠患者胎儿宫内窘迫的发生率为12%～27%[2]，高于本组计划妊娠患者的发生率(6.2%)。
脐动脉血流变化可以反映血管阻力情况，在正常情况下随胎儿发育，胎盘逐渐增大成熟，胎盘内血管以及母体妊娠子宫血液循环的动脉/静脉逐渐增多、增粗，胎盘外周阻力下降，使脐动脉在舒张期时仍能维持足够的血流以满足胎儿的血供，因此正常妊娠脐动脉血流PI、RI、S/D值随着孕周增大而逐渐降低，在临床上若PI、RI、S/D不按规律下降，或反而升高，则提示胎儿或胎盘发育可能存在异常[16]。本研究中有不良妊娠结局组的PI、RI、S/D值均较无不良结局组升高，差异有统计学意义。上述结果提示，脐动脉血流多普勒是监测孕晚期胎儿生长状况的有效手段，可协助了解和评估胎儿及胎盘功能，指导分娩时机。与本研究结果类似，我们既往的回顾性研究显示，多普勒参数PI、RI、S/D值与早产、胎儿功能窘迫有密切相关性[17]。法国的一项研究同样显示异常的脐动脉血流多普勒参数可预测SLE不良妊娠结局[18]。
综上所述，计划妊娠的SLE患者狼疮活动发生率较低，主要出现在妊娠晚期，以轻度活动为主，最常见的临床表现为狼疮肾炎和血液系统损害。计划妊娠患者不良妊娠结局发生率低于非计划妊娠患者。胎儿脐动脉血流多普勒可作为SLE孕晚期的无创监测手段。建议SLE患者应满足计划妊娠的条件再考虑妊娠，孕期由风湿免疫科和产科医师密切监测和共同管理，以获得更好的母婴结局。
