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伊曲康唑(Itraconazole, ITZ)是第2代三唑类广谱抗真菌药物，广泛应用于各种浅部和深部真菌疾病，该药主要作用于真菌细胞膜上的关键酶麦角固醇合成酶而发挥抗真菌作用[1]。伊曲康唑呈弱碱性，pKa＝3.7，仅在酸性溶液中可电离，同时又具有脂溶性、亲蛋白性和在水中溶解度极低的特点。因其溶解度低，肠道渗透性好，在生物药剂分类中被归为Ⅱ类药物，药物在消化液中的溶解程度对药物吸收具有较大影响[2]。伊曲康唑口服液和胶囊制剂在全世界应用广泛，口服液剂型主要用于血液系统肿瘤患者[3]、儿童[4]、口腔和食管念珠菌病患者[5]，胶囊制剂用于吞咽功能正常的人群。但口服伊曲康唑在人体内生物利用度十分低，尤其是胶囊制剂。健康成人口服200 mg胶囊后，若全部吸收，按4 000 ml血液计算，理论上血药浓度约5×104 ng/ml,而实际上血液中伊曲康唑峰值仅270 ng/ml左右[6]。由于伊曲康唑本身溶解度低，加上首过效应，药物在消化道黏膜和肝脏内大部分被灭活、代谢。老年人、胃肠道功能障碍患者，胃酸分泌减少，因吸收功能下降，口服伊曲康唑的效果不佳，常常需要增加剂量或者延长疗程，造成心理及经济上负担。因此，如何提高口服伊曲康唑的生物利用度成为临床医生和研究人员关心的问题，在一些研究报道中，食物对伊曲康唑的生物利用度有显著影响(表1)，本文就该方面的研究进展综述如下。
食物对伊曲康唑胶囊和口服液的影响(根据UK Cochrane中心证据分级，2001年)
食物对伊曲康唑胶囊和口服液的影响(根据UK Cochrane中心证据分级，2001年)
| 剂型 | 食物 | 对伊曲康唑平均峰值影响 | 作用机制 | 优点 | 不足 | 证据级别 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 胶囊 | 标准餐 | Cmax升高71% | 延长药物胃中滞留时间；高脂成分增加溶解度 | 营养丰富 | 临床实践性差 | 1b |
| 西方人饮食(面包＋低脂牛奶) | Cmax升高63.2% | 延长药物胃中滞留时间 | 临床实践性强 | 针对西方人饮食 | 1b | |
| 东方人饮食(米饭＋蔬菜) | Cmax下降75.8% | 含水量高，进食后胃酸pH升高，食糜在胃中停留时间缩短 | 符合东方人饮食 | 生物利用度下降 | 1b | |
| 牛奶 | 抗真菌疗效增强，体外研究伊曲康唑溶出度升高 | 脂肪和蛋白含量增加溶解度 | 营养丰富，临床实践性强 | 循证依据不足 | 3b | |
| 可乐 | Cmax升高97% | pH低，促进药物溶出；增加胃的容量，增长药物在胃内的滞留时间 | 临床实践性强 | 长期服用可造成肥胖、钙质流失 | 1b | |
| 维生素C饮料 | Cmax升高56% | pH低，促进药物溶出 | 临床实践性强 | 饮料具有地域差异 | 1b | |
| 葡萄柚汁 | Cmax升高，具有性别、个体差异 | 抑制细胞色素CYP3A4作用酶、药物转运蛋白(如p－糖蛋白)、有机阴离子转运肽，降低药物的代谢率 | 营养丰富，临床实践性强 | 价格昂贵，产于亚热带 | 1b | |
| 口服液 | 标准餐 | Cmax下降40% | 不明 | 营养丰富 | 使生物利用度下降 | 1b |
| 橙汁 | 无明显变化 | 不明 | 可改善口感 | 无 | 2b | |
| 葡萄柚汁 | 无明显变化 | 不明 | 营养丰富，可改善口感 | 价格昂贵，产于亚热带 | 1b |
目前认为，伊曲康唑胶囊*在体内的吸收程度和进食以及胃肠道内酸性环境有较大的关系[7]，近年来所研究的对伊曲康唑吸收有促进作用的食物和饮料主要有以下几种。
国外大部分研究中所用标准餐根据美国食品和药物管理局( FDA)规定，主要由橙汁、鸡蛋、培根、黄油和果酱面包、全脂牛奶和新鲜香蕉组成。正常受试者在进食标准餐后立即口服伊曲康唑胶囊，与空腹口服对照组相比，血浆中的伊曲康唑的平均峰值浓度(Cmax)可提升71%，伊曲康唑的代谢产物羟基伊曲康唑的Cmax可提升38%。同时，伊曲康唑的血浆清除率并没有受到影响[8]。标准餐脂肪含量较高，在吸收过程中利用伊曲康唑的脂溶性特点，可增加药物溶解度，不仅如此，高脂食物还可以延长食糜在胃中滞留时间，增加药物和胃肠道黏膜的接触时间，由此提升吸收率。此外，Courtney等[9]也发现高脂饮食(52%脂肪)也可明显提高泊沙康唑(posaconazole，伊曲康唑的衍生物，二者具有类似的理化特性)的生物利用度。然而，标准餐成分主要根据西方人饮食习惯设计，因此对于亚洲人来讲，临床实践中可行性不高。
东方人以米饭和面为主食，值得注意的是，Hwi－yeol等在一项随机对照多中心临床研究中，受试者进食适量的米饭和蔬菜(根据东部标准饮食习惯规定，Eastern standard nutritional habits)后口服胶囊，伊曲康唑Cmax较空腹口服下降约75.8%。而进食适量面包和低脂牛奶(根据FDA标准饮食习惯规定)后，伊曲康唑Cmax较空腹口服升高约63.2%。推测造成二者不同影响的原因，虽然米饭和面包均为碳水化合物，但是饮食结构不同，米饭饮食中含水成分大大高于面包饮食，进食后使胃酸pH升高，且食糜在胃中停留时间也相应缩短[10]。由此可见，东方人饮食习惯并不利于伊曲康唑胶囊吸收，服药时应倡导高脂、含水量较少的饮食。
Chen等[11]曾报道1例头癣患儿在用水送服伊曲康唑胶囊治疗14 d后皮损无明显改善，真菌镜检及培养均为阳性。后该患儿改为全脂牛奶送服胶囊，14 d后皮损明显好转，镜检及培养转阴，推测全脂牛奶送服可提高伊曲康唑胶囊的生物利用度。全脂牛奶主要由水、乳糖、脂肪、蛋白质、矿物质组成。乳糖在胃肠道的乳糖酶的作用下可形成乳酸，降低环境pH。Ghazal等[2]在一项体外实验中发现伊曲康唑的溶解度随着溶液中蛋白含量的升高而增加，而在含有等量蛋白质的全脂牛奶、半脱脂牛奶和脱脂牛奶中，全脂牛奶溶解度是最高的。但是，研究者也发现乳制品中的钙、镁等金属离子可与一些抗生素药物结合成螯合物，从而影响药物的吸收。目前尚无体内实验证实乳制品对口服伊曲康唑的生物利用率的确切影响，循证依据不够充分。
可乐是生活中常见的碳酸饮料，pH＝2.4左右，碳水化合物总量80～109 g/L[12]，其最开始被用于提高胃酸缺乏症患者口服伊曲康唑的血药浓度。目前，大量资料显示伊曲康唑胶囊的吸收和胃酸分泌密切相关。艾滋病患者因免疫缺陷继发真菌感染后口服伊曲康唑治疗效果常常不佳，由于胃壁细胞功能障碍，导致胃酸分泌功能受损，患者胃内pH通常>5.0。艾滋病患者口服伊曲康胶囊的生物利用度是正常人的50%，用可乐送服伊曲康唑后，体内伊曲康唑和羟基伊曲康唑浓度可提升95%左右，与正常人相当[13]。除此之外，口服质子泵抑制剂、H2受体抑制剂(如奥美拉唑、西米替丁等)的患者，单次口服药物后在接下来的较长一段时间内胃内pH都会处于>4的状态[14]，使用可乐送服伊曲康唑胶囊，同样也可以维持伊曲康唑生物利用度在正常人水平[15]。而正常人使用可乐送服伊曲康唑，血浆的伊曲康唑峰值可提高97%左右[16]。可乐对于伊曲康唑吸收的作用机制，不仅仅是在于pH低，还在于可乐含有较多糖分和电解质，可影响胃的排空速度，增加胃的容量，增长药物在胃内的滞留时间[12]。研究所用可乐均为可口可乐(美国可口可乐公司)，该产品在日常生活中十分容易购买，口感良好，价格便宜。同理可推测，除了可乐外，市面上其他的碳酸饮料(大多数pH在2.2～4.9)对伊曲康唑的吸收也应具有促进作用。
在可口可乐促进伊曲康唑胶囊吸收的作用被证实的同时，韩国研究者提出以维生素C饮料来代替可口可乐，主要是出于对可乐引起钙质流失、超重、血糖升高等不良反应的担忧。研究者Soo等选择了一种维生素C饮料，其含500 mg抗坏血酸盐，pH＝2.7(与可乐接近)，在正常受试者中分别用纯净水(对照组)、可乐、维生素C饮料送服伊曲康唑，发现可乐组和维生素C饮料组的血浆的伊曲康唑和羟基伊曲康唑Cmax均大于用对照组，维生素C饮料组血浆伊曲康唑Cmax较对照组提高约56%，效果次于可乐组(97%)[16]。维生素C饮料对伊曲康唑的生物利用度提高作用机制，除了其pH较低，可促进胶囊崩解和药物溶解外，其余尚不明确，该研究中患者的血浆药物代谢率并没有改变，证明其不是通过抑制细胞色素CYP3A酶来影响血药浓度。维生素C可促进组织中的胶原纤维合成、起抗氧化作用，目前尚未发现其和伊曲康唑的之间有任何药物相互作用。维生素C极溶于水，该饮料中所含的抗坏血酸钠的pH＝6.0～7.8[17]，而制作成饮料后pH＝2.7，应该和饮料中其他成分有关(该研究中并未作出明确说明)，不同国家的维生素C饮料制作工序可能不尽相同，因此中国地区的维生素C饮料是否能促进伊曲康唑吸收还有待考察。此外，该研究的结果也提示，除了碳酸饮料外，pH较低的酸性饮料，对伊曲康唑胶囊吸收有促进作用。
葡萄柚又名西柚，盛产于美国，属于亚热带水果。葡萄柚汁主要是通过迅速抑制细胞色素CYP3A4作用酶、药物转运蛋白(如p－糖蛋白)、有机阴离子转运肽来降低药物的代谢率，提高口服药物生物利用度。因此它可以影响大多数口服药物的生物利用度，例如钙通道阻滞剂、他汀类、免疫抑制剂、蛋白酶抑制剂等[18]。近年来部分研究显示，葡萄柚汁中主要抑制活性成分为呋喃香豆素，其对CYP3A4酶的抑制主要为竞争性抑制和机制基础上的抑制，研究者认为，葡萄柚汁对静脉使用的药物的药效学和药代动力学没有影响，说明葡萄柚汁可能仅抑制肠道中的CYP3A4酶，而对肝脏CYP3A4酶没有作用或仅有轻微的作用[19]。有趣的是，研究者发现葡萄柚汁送服伊曲康唑能够提高西方女性血浆的伊曲康唑Cmax约30%(纯净水送服为对照组)，对羟基伊曲康唑Cmax无明显影响，而在西方男性中对二者的血药浓度却无明显影响[20]。除了葡萄柚汁，其他果汁如苹果汁、橙汁、黑莓、石榴等也具有类似降低体内药物代谢率的作用，但目前尚未有关其他果汁与伊曲康唑相互作用的研究报道。
伊曲康唑口服液(斯皮仁诺，比利时杨森公司)中含有羟丙基－β－环糊精，伊曲康唑浓度为10 mg/ml，已经呈溶解状态，因此口服液的生物利用度比胶囊提高约30%，且血浆中药物达到峰值的时间也缩短[21]。临床研究表明，进食后再口服伊曲康唑口服液反而使血浆伊曲康唑Cmax降低约40%，羟基伊曲康唑Cmax降低约30%[22]。即使与葡萄柚汁同服，伊曲康唑的生物利用度也只是有非常轻微的影响[23]。临床医生在治疗过程中发现，很多患者并不喜欢口服液的味道，尤其是化疗后食欲下降的肿瘤病人，日本研究者将橙汁和口服液混合服用，发现既可以改善口服液的口感，增加患者的依从性，同时又不影响药物的生物利用度[24]。
伊曲康唑除了有广谱抗真菌的作用外，还具有抗血管生成、抑制Hedgehog、mTOR信号通路、诱导细胞自噬等作用，近年来大量临床、基础实验提示伊曲康唑是一种具有多靶位的抗肿瘤药物，同时也具有一定抗炎作用[25]，伊曲康唑"老药新用"作用成为近年研究的热点，可以预见其在以后的临床应用范围将逐渐拓宽。因此，选择正确的服药方式，提高伊曲康唑胶囊的口服生物利用度，对于临床医生和患者来十分重要。总的来说，食物和饮料对伊曲康唑胶囊的吸收影响较大，而对口服液的吸收可能产生轻微的影响或抑制作用。
患者口服胶囊时，可进食高脂且水分较少的饮食，或者以可乐、维生素C饮料、葡萄柚汁、全脂牛奶送服药物，以提高生物利用度。但是，长期高脂饮食、饮用可乐可能增加心脑血管疾病风险，引起肥胖、超重、钙质流失等疾病，对于有高血压、糖尿病等基础疾病患者和处于生长发育中的儿童身体健康不利。全脂牛奶有利于身体健康，在临床诊疗过程经验中，大部分患者更愿意选择牛奶送服药物，但目前仅有少数临床病例报道其对增强伊曲康唑胶囊的疗效有促进作用，循证依据不够充分，需要临床试验来进一步证明。至于伊曲康唑口服液，则推荐空腹口服，和橙汁或葡萄柚汁一同口服可改善口感，而对药物的生物利用度无明显影响。
