李璐; 林菲; 贾莹; 梁京津; 胥婕

doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.39.006

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• 临床研究 •

成人EB病毒和巨细胞病毒混合感染相关性单核细胞增多症的临床分析

中华医学杂志, 2017,97(39) : 3068-3071. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.39.006

摘要

目的

探讨免疫功能正常成人EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)混合感染相关性单核细胞增多症的临床特征。

方法

将2013年5月至2016年5月在北京大学第三医院住院的103例单核细胞增多症患者根据病原不同分为3组：EBV和CMV混合感染组33例，EBV单一感染组53例，CMV单一感染组17例。采用回顾性病例对照的研究方法，使用方差分析、t检验及秩和检验等统计学方法，比较3组患者的临床特点及预后。

结果

混合感染组咽痛(33.3%)、咽部充血(54.5%)、扁桃体肿大(18.2%)及伪膜形成(3.0%)、淋巴结肿大发生率(18.2%)低于EBV感染组(84.9%、98.1%、66.0%、56.6%、96.2%)(χ²＝19.202～25.492，均P<0.05)，与CMV感染组(29.4%、23.5%、8.3%、0.0%、47.1%)差别不大(χ²＝0.078～4.381，均P>0.05)。混合感染组碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、外周血白细胞、异型淋巴细胞比例均低于EBV感染组(t/U＝3.471～104.629，均P<0.05)，与CMV感染组相当(t/U＝0.447～24.330，均P>0.05)，谷丙转氨酶和总胆红素与EBV感染组和CMV感染组相当(U＝1.695，6.371，均P>0.05)，混合感染组发热持续时间[(18±9) d]介于EBV感染组[(15±7) d]与CMV感染组[(21±7) d]之间。

结论

EBV和CMV混合感染不少见，其临床表现更像CMV感染，肝损伤及发热持续时间无加重表现。

引用本文: 李璐, 林菲, 贾莹, 等. 成人EB病毒和巨细胞病毒混合感染相关性单核细胞增多症的临床分析 [J] . 中华医学杂志, 2017, 97(39) : 3068-3071. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.39.006.

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单核细胞增多症(mononucleosis，MN)是感染科常见病，病原体多为EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)^[1]，其次为巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)。两种病毒同属于人疱疹病毒科，既往研究显示此两种病毒感染在临床表现上有所不同^[2]。我们在临床工作中发现尚有一些MN患者为两种病毒的混合感染，而混合感染患者的临床表现与单一感染患者有何异同，目前研究较少。因此，我们选取近3年成人EBV和CMV混合感染相关性MN患者33例，将其与EBV及CMV单一感染患者进行比较分析，以了解其临床特点，现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

将2013年5月至2016年5月在北京大学第三医院感染疾病科住院的103例成人MN患者根据病原不同分为3组：EBV和CMV混合感染组33例，患者血清EBV－IgM(＋)及CMV－IgM(＋)双阳性；EBV单一感染组53例，患者血清仅EBV－IgM(＋)；CMV单一感染组17例，患者血清仅CMV－IgM(＋)。3组患者均符合MN的诊断^[3]，即典型临床表现(发热、咽痛、肝脾及浅表淋巴结肿大)、外周血异型淋巴细胞>10%，并结合流行病学资料诊断，且排除HIV感染、肿瘤性疾病、血液病、使用免疫抑制剂的自身免疫性疾病等免疫抑制状态的患者。

二、研究方法

比较3组患者的一般情况、临床表现及实验室检查结果，如白细胞、异型淋巴细胞、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)等]、治疗及预后。

三、统计学方法

使用SPSS 18.0软件进行统计处理。符合正态分布的计量资料以±s表示，三组均数比较采用单因素方差分析，两组间均数比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(上下四分位数)表示，均数比较采用Mann－Whitney U检验；计数资料比较采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、3组患者一般资料比较

33例混合感染组中，男性27例(81.8%，男∶女：27∶6)，比例高于EBV感染组(54.7%，男∶女：29∶24)及CMV感染组(64.7%，男∶女：11∶6)，年龄分布在17～40岁(28±5)岁，介于EBV感染组[(24±6)岁]及CMV感染组[(38±13)岁]之间。5例(15.2%)患者有基础疾病，分别为脂肪肝4例、高血压高脂血症1例，与单一感染组的比例相当(EBV感染组8例，CMV感染组4例)。

二、3组患者临床表现比较

起病形式多为发热起病，混合感染组中1例及EBV感染组中3例因咽痛或颜面浮肿起病。最高体温分别为(38.9±0.5) ℃、(38.8±0.5) ℃、(38.6±0.7) ℃，3组的起病形式和最高体温无差异。症状体征方面，咽痛、咽部充血、扁桃体肿大、扁桃体伪膜形成、淋巴结肿大，EBV感染组均高于混合感染组及CMV感染组，差异有统计学意义(χ²＝16.840～44.750，均P<0.05)，而混合感染组与CMV感染组之间无统计学差异(χ²＝0.078～4.381，均P>0.05)。而畏寒、乏力、咳嗽、消化道症状、皮疹、脾大、胸片异常方面，三组差异无统计学意义(χ²＝0.112～4.705，均P>0.05)(表1)。

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表1

3组患者一般资料和临床表现比较[例(%)或±s]

表1

3组患者一般资料和临床表现比较[例(%)或±s]

项目	混合感染组	EBV感染组	CMV感染组	χ²值	P值
男/女	27/6^a	29/24	11/6	6.571	0.037
年龄(岁)	28±5^ab	24±6^b	38±13^a	25.062^c	0.000
有基础疾病	5(15.2)	8(15.1)	4(23.5)	0.729	0.695
发热起病	32(97.0)	50(94.3)	17(100)	1.811	0.404
畏寒	18(54.5)	30(56.6)	11(64.7)	0.501	0.779
乏力	28(84.8)	45(84.9)	17(100)	5.048	0.080
咽痛	11(33.3)^a	45(84.9)	5(29.4)^a	31.676	0.000
咳嗽	15(45.5)	22(41.5)	5(29.4)	1.254	0.534
消化系症状	17(51.5)	30(56.6)	7(41.2)	1.247	0.536
淋巴结肿大	18(54.5)^a	51(96.2)	8(47.1)^a	30.372	0.000
皮疹	7(21.2)	10(18.9)	3(17.6)	0.112	0.946
咽部充血	18(54.5)^a	52(98.1)	4(23.5)^a	48.503	0.000
扁桃体肿大	6(18.2)^a	35(66.0)	1(8.3)^a	36.731	0.000
扁桃体伪膜	1(3.0)^a	30(56.6)	0(0)^a	44.498	0.000
脾大	19(57.6)	36(67.9)	9(52.9)	1.656	0.437
肺纹理多或肺炎	12(40.0)	13(27.6)	5(29.4)	4.705	0.319

注：与EBV组比较，^aP<0.05；与CMV组比较，^bP<0.05；^cF值

三、3组患者实验室检查结果比较

血象：EBV感染组WBC、异型淋巴细胞比例高于混合感染组及CMV感染组，差异有统计学意义(t＝3.471、11.948、4.221、11.501，均P<0.05)，而CMV感染组和混合感染组之间无统计学差异(t＝0.751、0.447，均P>0.05)。

肝功能：EBV感染组ALT最高，3组相比有统计学差异(U＝6.371，P＝0.041)，但两两比较无差异。EBV感染组的ALP高于CMV及混合感染组(t＝46.653，60.752，P＝0.000、0.023)，GGT高于混合感染组(U＝17.464，P＝0.008)，而CMV和混合感染组之间差异无统计学意义(F＝14.100，P＝0.517；U＝9.943，P＝0.260)。EBV感染组ALT<正常上限(ULN)、1～5 ULN、5～10 ULN、>10 ULN的比例分别为1.9%、28.3%、32.1%、37.7%，CMV感染组的比例分别为0%、53.0%、23.5%、23.5%，混合感染组的比例分别为0%、51.5%、36.4%、12.1%。EBV感染组TBil<ULN、1～2 ULN、>2 ULN的比例分别为71.7%、22.6%、5.7%，CMV感染组比例分别为94.1%、5.9%、0%，混合感染组比例分别为87.8%、9.1%、3.1%。

其他指标：3组的C反应蛋白相比差异无统计学意义(F＝1.087，P＝0.581)，混合感染组的LDH低于EBV感染组(t＝104.629，P＝0.007)，而EBV感染组与CMV感染组无差别(t＝80.298，P＝0.114)(表2)。

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表2

3组患者实验室检查结果比较[中位数(上下四分位数)或±s]

表2

3组患者实验室检查结果比较[中位数(上下四分位数)或±s]

项目	混合感染组	EBV感染组	CMV感染组	F值	P值
例数	33	53	17
ALT(U/L)	191(118，336)	329(166，448)	196(114，391)	6.371^a	0.041
ALP(U/L)	91±41^b	151±92	105±44^b	7.851	0.001
GGT(U/L)	69(44，128)^b	136(67，234)	107(56，170)	7.043^a	0.030
TBil(μmol/L)	14(11，17)	15(11，23)	12(10，17)	1.695	0.189
LDH(U/L)	448±135^a	553±184	473±166	4.213	0.018
CRP(mg/L)	0.6(0.4，1.4)	0.8(0.4，1.8)	1.1(0.7，1.6)	1.087	0.581
WBC(10⁹/L)	9.6±3.0^b	13.0±5.4^c	8.8±2.8^b	9.406	0.000
异型淋巴细胞(%)	15±9^b	25±11^c	15±8^b	9.713	0.000
EBV DNA(copy/ml)	2 500(1 452，5 250)	4 225(1 452，10 000)		46.500^a	0.470
CMV DNA(copy/ml)	2 465(1 628，3 058)		1 760(900，3 470)	24.500^a	0.281

注：ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ谷氨酰转肽酶；TBil：总胆红素；LDH：乳酸脱氢酶；CRP：C反应蛋白；WBC：外周血白细胞；EBV DNA：EB病毒脱氧核糖核酸；CMV DNA：巨细胞病毒脱氧核糖核酸；^aU值；与EBV组比较，^bP<0.05；与CMV组比较，^cP<0.05

患者入院时(病程3～30 d)均进行病毒核酸检测，混合感染组EBV DNA阳性6例(18.2%)，CMV DNA阳性12例(36.4%)，两者均阳性1例(3.0%)。EBV感染组EBV DNA阳性30例(56.6%)，病毒载量高于混合感染组，但差异无统计学意义(U＝46.500，P>0.05)，CMV感染组CMV DNA阳性6例(35.3%)，病毒载量与混合感染组相当(U＝24.500，P>0.05)。

四、治疗及预后

混合感染组、EBV感染组、CMV感染组分别有16例(48.5%)、23例(43.4%)、10例(58.8%)进行抗病毒治疗。抗病毒药物为更昔洛韦5 mg/kg每日2次或阿昔洛韦0.5 g，每日3次，疗程1～2周，同时辅以保肝、对症支持治疗。发热持续天数三组间差异有统计学意义(F＝3.482，P＝0.035)，主要体现在CMV感染组发热天数[(21±7) d]长于EBV感染组[(15±6) d]，而混合感染组[(18±9) d]与其他两组差异不显著。所有患者均临床治愈出院。

讨论

MN是一种单核－巨噬细胞系统急性增生性的感染性疾病，临床特征为不规则发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾肿大，血液中出现大量异型淋巴细胞。90%的MN由EBV感染引起，即经典的MN，称之为传染性MN^[1]。此外，10%左右的MN是由其他病原体引起，如CMV、弓形虫、HIV、人类疱疹病毒6等^[4]，这其中CMV占一半左右^[2]。

CMV感染多呈亚临床不显性感染和潜伏感染。当机体免疫力降低时，潜伏状态的CMV再活化而引起发病。CMV感染一直是器官移植术后、系统性红斑狼疮免疫抑制剂治疗后以及HIV感染患者非常重视的机会性感染之一。近些年在免疫功能相对正常人群的CMV感染也逐渐得到大家的关注^[5]，其最多见的表现形式类似于EB病毒引起的传染性MN，但也有所不同。CMV感染者年龄较大，病程更长，此外，咽峡炎、淋巴结肿大相对少见，异型淋巴细胞比例及ALT水平更低^[2,5]。我们的研究与既往研究类似。因此，对表现为MN的患者的病因诊断需进行病原检测以明确。特异性IgM抗体由于特异性高敏感性好且简便快速，成为临床上最常采用的病原诊断方法之一。

我们的研究发现，尚有部分成人MN患者急性期血液中同时出现抗EBV－IgM及抗CMV－IgM双阳性，可诊断为EBV&CMV的混合感染。EBV&CMV混合感染在AIDS患者不少见^[6]。大约20%的儿童MN是由EBV&CMV混合感染引起^[7]。混合感染的形式可能是同时感染(儿童多见)，也可能为先后感染。关于先后感染的顺序，文献报道多为急性CMV感染导致EBV激活^[8]。判定是同时感染还是先后感染需要结合针对EBV的VCA IgM、VCA IgG、EBNA IgG等综合分析^[9]。我们的研究由于未进行进一步的检测，故无法区分。根据本研究中患者发病年龄偏大，推测混合感染模式可能为先发生CMV感染，而后免疫激活EBV感染。

通过统计比较分析，结果显示混合感染患者的临床表现及实验室检查介于EBV感染及CMV感染之间，而更接近于CMV感染，其可能原因为：(1)混合感染模式可能为先发生CMV感染，后激活EBV感染，因此临床更像CMV感染；(2)结合病毒核酸检测结果看，混合感染患者的EBV DNA低于EBV单一感染患者，而CMV DNA与CMV单一感染患者相差不大，因此在混合感染患者中EBV对疾病的转归影响较小。一些研究显示混合感染者病情可能更重，表现在肝损害更重或者病程延长等^[10,11]。但也有不同的结论，Honkoop等^[12]发现一例非霍奇金淋巴瘤患者，急性CMV感染后发生EBV激活，反而出现淋巴瘤的自发缓解。我们研究中的混合感染组的肝损伤严重程度、发热持续时间介于EBV感染组与CMV感染组之间，具体原因有待进一步分析，此外也需进一步扩大样本量观察。

总之，成人MN患者病原体感染模式复杂多样，可能为EBV或者CMV的单独感染，也可能为EBV和CMV的混合感染，因此，通过病原体的检测可实现由临床诊断到病原诊断，从而更好的预测疾病的转归。EBV&CMV混合感染不少见，值得引起临床关注，其临床表现更像CMV感染，但也有其自身的特点。病情是否比单独感染更严重还需扩大样本量以及联合多种免疫学指标进一步探讨。

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贡献者信息

李璐

100191　北京大学第三医院感染疾病科

林菲

100191　北京大学第三医院感染疾病科

贾莹

100191　北京大学第三医院感染疾病科

梁京津

100191　北京大学第三医院感染疾病科

胥婕

100191　北京大学第三医院感染疾病科

通信作者

胥婕

100191　北京大学第三医院感染疾病科

Email：xujie1998@126.com

关键词

单核细胞增多症; 成人; EB病毒; 巨细胞病毒; 混合感染;

基金项目

北京市科技计划基金资助（D151100002115002）

历史

出版日期：2017-10-24

收稿日期：2017-06-22

本文编辑

霍永丰

Clinical Research Article

Clinical features of mononucleosis because of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus co-infection in adult patients

Lu Li, Fei Lin, Ying Jia, Jingjin Liang, Jie Xu

Published 2017-10-24

Cite as Natl Med J China, 2017, 97(39): 3068-3071. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.39.006

Abstract

Objective

To identify the clinical features of mononucleosis caused by co-infection of Epstein-Barr virus (EBV) and cytomegalovirus (CMV) in adult patients.

Methods

A total of 103 inpatients with mononucleosis in Peking University Third Hospital from May 2013 to May 2016 were collected as the study subjects.The patients were divided into three groups according to the responsible pathogens: 33 patients infected with EBV and CMV, 53 infected with EBV alone and 17 infected with CMV alone.Furthermore, a case-control study was employed to retrospectively compare the clinical characteristics and prognosis with χ^2,t or rank tests.

Results

The incidences of sore throat, pharynx congestion, tonsil enlargement, tonsil membrane, lymphadenectasis in co-infected patients were statistically lower than those in EBV-infected patients(χ²=19.202-25.492, all P<0.05), and were equivalent to those in CMV-infected patients(χ²=0.078-4.381, all P>0.05). The levels of alkaline phosphatase, glutamyl transferase, lactic dehydrogenase, white blood cell count and atypical lymphocyte in co-infected patients were statistically lower than those in EBV-infected patients(t/U=3.471-104.629, all P<0.05), and were similar to those in CMV-infected patients(t/U=0.447-24.330, all P>0.05). The levels of alanine aminotransferase and total bilirubin in co-infected patients were equivalent to those in the other two groups(U=1.695, 6.371, both P>0.05). The duration of fever in co-infected patients[(18±9) d] was between EBV alone [(15±7) d] and CMV alone [(21±7) d]infected patients.

Conclusions

Co-infection of EBV and CMV is not uncommon.The clinic manifestation of co-infection is more like CMV infection. Liver injury and duration of fever shows no aggravation.

Key words:

Mononucleosis; Adults; Epstein-Barr virus; Cytomegalovirus; Co-infection

Contributor Information

Lu Li

Infectious Department of Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China

Fei Lin

Ying Jia

Jingjin Liang

Jie Xu

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