探讨肾上腺意外瘤(AI)中亚临床库欣综合征(SCS)的最佳治疗方案。
回顾性分析2008年1月—2016年12月在解放军总医院内分泌科住院诊治的AI患者的病例资料，选取130例确诊且资料完整的SCS患者为研究对象，依据是否手术分为手术治疗组和保守治疗组，对两组患者进行随访观察，以血压、血糖、血脂、体重改善情况作为研究终点，比较两种治疗方案的临床获益。
共纳入130例患者，手术治疗组88例、保守治疗组42例。对所有患者进行电话随访，手术治疗组失访10例(11.36%)，排除14例随访时间≤18个月者，最终共64例纳入研究，男19例，女45例，年龄(52.1±9.5)岁；保守治疗组失访4例(9.52%)，排除6例随访时间≤18个月者，最终共32例，男12例，女20例，年龄(54.0±8.9)岁。手术治疗组随访21.5～45.7(28.2±19.0)个月，保守治疗组随访23.2～53.1(36.1±16.6)个月。随访结束时，手术治疗组血压、血糖、血脂、体重的改善率分别为29.69%、10.94%、7.81%、39.06%，恶化率分别为0、0、0、20.31%。保守治疗组改善率分别为3.12%、3.12%、3.12%、9.38%，恶化率分别为28.13%、25.00%、18.75%、40.62%。多因素logistic回归分析显示，校正性别、年龄、随访时间、基线状态午夜1 mg地塞米松抑制试验后血清皮质醇水平及瘤体最大径后，手术治疗可以改善血压，降低体重，OR值分别为10.687(95%CI：1.279～89.299)和5.541(95%CI：1.404～21.872)，均P<0.05。
对于AI中SCS患者，手术治疗有利于改善血压、降低体重，其在心血管危险因素改善方面优于单纯保守治疗。
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近年来，随着人们生活水平提高、体检意识增强以及影像学技术的进步，肾上腺疾病诊治领域疾病谱发生了很大变化，其中，具有特征性的是肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)的检出率大幅增加[1,2]。与之相伴随的，部分AI患者中发现有轻度的皮质醇水平升高，这些患者在临床上并无典型库欣综合征(Cushing′s syndrome，CS)的症状和体征(例如宽大紫纹、多血质、满月脸、近端肌肉萎缩、皮肤菲薄、瘀斑、近端肌无力、女性月经紊乱等)，被称为亚临床库欣综合征(subclinical Cushing′s syndrome，SCS)，其患病率在成年人群中为0.2%～2.0%，主要检出于AI患者中。单侧肾上腺腺瘤所致CS的标准治疗方案是手术切除肾上腺病变，疗效肯定。而对于SCS而言，目前存在两种观点：一是手术治疗；二是定期随访观察。手术治疗能否带来类似CS的临床获益尚存有争议。文献中已报道的研究主要将代谢紊乱指标改善(例如糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖等)情况作为研究终点来评价手术治疗有无临床获益，不过，结果并不一致，手术治疗能否改善代谢指标尚无定论[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]。我国是个人口大国，任何少见疾病在国内的患病绝对人数均非少数，然而，目前我们尚缺乏基于国人SCS不同处理结果的研究数据。因此，本研究拟通过总结就诊于我院SCS患者的临床资料，并对其进行随访，比较手术治疗与随访观察以及手术治疗前后代谢指标改善情况，以期指导临床诊治。
2008年1月—2016年12月在解放军总医院内分泌科住院诊治的肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)患者的病例资料。AI依据2009年美国内分泌临床医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)与美国内分泌外科医师协会(American Association of Endocrine Surgeons，AAES)联合编写的AI诊治指南进行定义，即采用影像学方法检查一些与肾上腺疾病无关的症状或常规体格检查时意外发现的肾上腺及肾上腺所在区域的肿瘤，除外在进行癌症分期及诊断检查时，通过影像学检查所发现的肾上腺占位[15]。同一患者多次就诊记录最后一次住院诊治信息。
经临床及内分泌功能评估结果为SCS者，共130例。排除标准：经临床及内分泌功能评估结果为原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺转移癌、先天性肾上腺皮质增生症、节细胞神经瘤/副神经节瘤、神经鞘瘤、肾上腺血肿以及其他未明确诊断者、肾上腺无功能瘤、严重肝肾功能异常者、妊娠、随访时间≤18个月者；酗酒、劳累、创伤、感染、抑郁病史、服用糖皮质激素以及其他影响下丘脑－垂体－肾上腺轴(hypothalamic－pituitary－adrenal axis，HPA轴)功能药物史。
对纳入的130例SCS患者依据是否行手术治疗分为手术治疗组(88例)和保守治疗组(42例)。保守治疗组仅对存在的代谢异常进行相应药物干预。对所有患者进行电话随访，手术治疗组随访78例，排除14例随访时间≤18个月者，最终纳入64例；保守治疗组随访38例，排除6例随访时间≤18个月者，最终纳入32例。
采用回顾性队列研究方法，记录并分析所有纳入患者的基线病例资料。包括患者的一般情况(性别、年龄、入院日期、身高、体重、吸烟史、饮酒史)、首诊原因、是否手术、术后病理诊断、血生化指标、内分泌激素测定结果、骨密度、肾上腺影像学资料(主要是多层螺旋CT特征)、合并症(糖尿病、高血压、血脂异常)等。
随访资料包括随访结束时血糖、血压、血脂、体重变化情况，术后是否有乏力、恶心、纳差等肾上腺皮质功能减退表现，术后是否采用糖皮质激素替代治疗及替代治疗时间，是否再次评估HPA轴功能。
基于术前午夜1 mg地塞米松抑制试验(1 mg－dexamethasone suppression test，1 mg－DST)及小剂量地塞米松抑制试验(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)后血清皮质醇均不受抑制(以50 nmol/L为诊断切点)、晨8：00促肾上腺皮质激素(ACTH)水平<2.2 pmol/L，且术后病理证实为肾上腺皮质腺瘤。
目前或既往存在3个月以上规律的吸烟或饮酒行为。
基线时高血压患者随访中收缩压(systolic blood pressure，SBP)下降至<140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和舒张压(diastolic blood pressure，DBP)<90 mmHg或无需应用降压药物或降压药物用量减少定义为血压改善；基线时血压正常者随访中SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg或需要起始降压药物治疗或降压药物种类及用量增加定义为血压恶化[11]。
基线时糖尿病或糖调节受损患者在随访中行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)提示血糖正常，或无需应用降糖药物或降糖药物用量减少定义为血糖改善；基线时血糖正常者在随访中进展为糖尿病或糖调节受损，糖尿病或糖调节受损患者需要起始降糖药物治疗或降糖药物需要量增加定义为血糖恶化[11]。
基线时血脂异常患者在随访中血脂恢复正常或无需使用降脂药物定义为血脂改善；基线时血脂正常患者随访中血脂升高达血脂异常标准或基线采用降脂药物者随访中难以维持血脂达标者定义为血脂恶化[11]。
随访时较基线时体重下降≥3 kg定义为体重减轻；较基线时体重增加≥3 kg定义为体重增加[11]。
利用Excel 2007及SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理和统计。计量资料符合正态分布采用
±s表示，两组间比较采用Student t检验，计数资料用例(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归模型探讨手术治疗对代谢异常改善有无获益。P<0.05为差异有统计学意义。
两组患者在性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、是否为双侧病变、代谢紊乱发生率方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。手术治疗组瘤体最大径大于保守治疗组，但差异无统计学意义(P＝0.184)。在HPA轴功能评估方面，手术治疗组午夜血清皮质醇、1 mg－DST后血清皮质醇以及24 h尿游离皮质醇(urinary free cortisol，UFC)水平均显著高于保守治疗组，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表1)。
两组患者基线特征比较
两组患者基线特征比较
| 项目 | 手术治疗组(n＝64) | 保守治疗组(n＝32) | t值/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别(男/女，例) | 19/45 | 12/20 | 0.596 | 0.491 | |
年龄(岁， ±s) | 52.1±9.5 | 54.0±8.9 | －0.916 | 0.050 | |
BMI(kg/m2， ±s) | 26.0±3.4 | 26.2±4.2 | －0.236 | 0.814 | |
| ≤24[例(%)] | 18(28.12) | 8(25.00) | 0.105 | 0.812 | |
| 25～28[例(%)] | 26(40.63) | 15(46.88) | 0.341 | 0.663 | |
| >28[例(%)] | 20(31.25) | 9(28.13) | 0.099 | 0.817 | |
| 双侧病变[例(%)] | 11(17.19) | 9(28.13) | 1.547 | 0.286 | |
瘤体最大径(mm， ±s) | 28.0±10.7 | 23.3±9.2 | 1.338 | 0.184 | |
| 吸烟史[例(%)] | 18(28.13) | 9(28.13) | 0.000 | 0.591 | |
| 饮酒史[例(%)] | 13(20.31) | 7(21.88) | 0.032 | 0.859 | |
| 糖尿病[例(%)] | 13(20.31) | 8(25.0) | 0.274 | 0.609 | |
| 高血压[例(%)] | 46(71.87) | 23(71.87) | 0.000 | 0.599 | |
| 血脂异常[例(%)] | 24(37.50) | 10(31.25) | 0.364 | 0.653 | |
FBG(mmol/L， ±s) | 5.46±1.86 | 4.74±2.04 | 1.653 | 0.102 | |
HbA1c(%， ±s) | 4.89±2.94 | 4.12±2.86 | 1.220 | 0.226 | |
TG(mmol/L， ±s) | 1.58±0.86 | 1.61±1.02 | －0.153 | 0.878 | |
TC(mmol/L， ±s) | 4.83±1.01 | 4.20±1.16 | 2.682 | 0.009 | |
HDL－C(mmol/L， ±s) | 1.29±0.39 | 1.26±0.48 | 0.432 | 0.667 | |
LDL－C(mmol/L， ±s) | 3.06±0.85 | 2.68±0.83 | 2.011 | 0.047 | |
血钾(mmol/L， ±s) | 4.01±1.03 | 4.08±1.12 | 2.083 | 0.537 | |
皮质醇0：00(nmol/L， ±s) | 233±155 | 170±118 | 2.184 | 0.032 | |
皮质醇8：00(nmol/L， ±s) | 441±149 | 436±179 | 0.139 | 0.890 | |
皮质醇16：00(nmol/L， ±s) | 308±139 | 296±134 | 0.389 | 0.692 | |
皮质醇1 mg－DST(nmol/L， ±s) | 250±173 | 157±135 | 2.757 | 0.008 | |
24 h UFC(nmol， ±s) | 749±352 | 481±349 | 2.385 | 0.019 | |
注：BMI：体质指数；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；HDL－C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL－C：低密度脂蛋白胆固醇；24 h UFC：24 h尿游离皮质醇
对两组患者进行长达>18个月的随访，主要评价血压、血糖、血脂及体重变化情况，结果见表2。手术治疗组随访21.5～45.7(28.2±19.0)个月，保守治疗组随访23.2～53.1(36.1±16.6)个月，保守治疗组随访期长于手术治疗组，但差异无统计学意义(P＝0.050)。
随访中两组患者血压、血糖、血脂及体重变化情况[例(%)]
随访中两组患者血压、血糖、血脂及体重变化情况[例(%)]
| 项目 | 手术治疗组(n＝64) | 保守治疗组(n＝32) | χ2值/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
随访时间(月， ±s) | 28.2±19.0 | 36.1±16.6 | －1.984 | 0.050 |
| 血压改善 | 19(29.69) | 1(3.12) | 9.126 | 0.003 |
| 血压无变化 | 45(70.31) | 22(68.75) | 0.025 | 0.875 |
| 血压恶化 | 0(0.0) | 9(28.13) | 19.862 | <0.001 |
| 血糖改善 | 7(10.94) | 1(3.12) | 1.705 | 0.262 |
| 血糖无变化 | 57(89.06) | 23(71.88) | 4.538 | 0.044 |
| 血糖恶化 | 0(0.0) | 8(25.0) | 17.455 | <0.001 |
| 血脂改善 | 5(7.81) | 1(3.12) | 0.800 | 0.660 |
| 血脂无变化 | 59(92.19) | 25(78.13) | 3.857 | 0.097 |
| 血脂恶化 | 0(0) | 6(18.75) | 12.800 | 0.001 |
| 体重减轻 | 25(39.06) | 3(9.38) | 9.101 | 0.004 |
| 体重无变化 | 26(40.63) | 16(50.0) | 0.762 | 0.393 |
| 体重增加 | 13(20.31) | 13(40.62) | 4.457 | 0.051 |
基线时手术治疗组46例高血压患者随访结束时19例血压改善(其中2例患者进行生活方式干预)，其余患者血压水平无明显变化，无一例血压恶化患者；保守治疗组23例高血压患者，随访结束时1例血压改善(改变生活方式)，9例患者血压恶化，其余患者血压水平无明显变化。
基线时手术治疗组13例糖尿病患者随访结束时6例血糖改善，1例糖调节受损患者经OGTT确认血糖恢复正常，其余患者血糖水平无变化，无一例血糖恶化患者；保守治疗组8例糖尿病患者，随访结束时无一例血糖改善，1例糖调节受损患者经OGTT确认血糖恢复正常，8例患者血糖恶化，其余患者血糖水平无明显变化。
基线时手术治疗组24例血脂异常患者随访结束时5例血脂改善，其余患者血脂水平无变化，无一例血脂恶化者；保守治疗组10例血脂异常患者，随访结束时1例血脂改善，6例患者血脂恶化，其余患者血脂水平无明显变化。
手术治疗组25例随访结束时体重较基线时减轻，13例患者体重增加，26例体重无显著改变；保守治疗组3例随访结束时体重较基线时减轻，13例患者体重增加，16例体重无显著改变。
对两组代谢指标变化情况进行对比，结果显示，手术治疗组血压改善、体重下降发生率高于保守治疗组，而血压恶化及体重增加发生率低于保守治疗组(均P<0.05)，在血糖、血脂改善发生率方面，手术治疗组亦高于保守治疗组，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。
分别以血压、血糖、血脂、体重是否改善作为因变量，是否手术作为自变量，探讨手术治疗对代谢指标改变的影响。结果显示手术治疗可以改善血压及体重，在校正性别、年龄、随访时间、基线状态午夜1 mg－DST后血清皮质醇水平以及瘤体最大径后，这种效应仍旧存在，OR值分别为10.687(95%CI：1.279～89.299)和5.541(95%CI：1.404～21.872)，均P<0.05(表3)。
手术治疗对代谢指标的影响
手术治疗对代谢指标的影响
| 项目 | 模型1 | 模型2 | 模型3 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| OR值(95%CI) | P值 | OR值(95%CI) | P值 | OR值(95%CI) | P值 | |
| 血压改善 | 13.089(1.664, 102.928) | 0.015 | 15.494(1.908, 125.800) | 0.010 | 10.687(1.279, 89.299) | 0.029 |
| 血糖改善 | 3.807(0.448, 32.372) | 0.221 | 3.489(0.394, 30.910) | 0.262 | 6.848(0.670, 69.936) | 0.105 |
| 血脂改善 | 2.627(0.294, 23.488) | 0.387 | 3.401(0.347, 33.316) | 0.293 | 1.970(0.171, 22.646) | 0.586 |
| 体重减轻 | 6.197(1.705, 22.520) | 0.006 | 5.815(1.562, 21.652) | 0.009 | 5.541(1.404, 21.872) | 0.015 |
注：模型1：不做校正；模型2：校正性别、年龄、随访时间；模型3：校正性别、年龄、随访时间、瘤体最大径、基线状态时1 mg－DST后血清皮质醇水平
本研究通过总结经内分泌功能评估证实为AI中SCS患者的临床资料，并对所有患者进行>18个月的随访，以代谢指标变化为观察终点，比较手术治疗与保守治疗两种方案的临床获益，结果显示，手术治疗组血压改善及体重下降发生率高于保守治疗组，而保守治疗组血压、血脂、血糖恶化及体重增加发生率高于手术治疗组，多因素分析结果显示手术治疗有利于改善血压、降低体重。
手术切除肾上腺病变是单侧肾上腺腺瘤所致CS的标准治疗方案，疗效肯定。而对于SCS而言，手术治疗能否带来类似的临床获益尚存有争议。现有的研究中主要将代谢指标改善(例如糖尿病、高血压和肥胖等)情况作为研究终点来评价手术治疗的疗效[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]。这些研究中所采用的SCS诊断标准不一致，统计出的临床结局也存在很大差异。仅有的一项前瞻性随机对照研究结果显示，平均随访7.7(2～17)年，23例行手术治疗的SCS患者术后血压、血糖、肥胖和血脂异常的改善率分别为66.7%、62.5%、50.0%、37.5%，而22例保守观察组中高血压、糖尿病、血脂异常指标恶化率为80%、33.3%、20%[3]，提示我们对于SCS患者，手术治疗优于保守治疗。其他一些非随机研究也得出类似结论[3,5,6,8,9,10]。其中，Chiodini等[6]对两组患者(手术治疗组25例、随访观察组16例)的基线年龄、代谢异常发生率进行对比分析，得出手术治疗组年龄低于保守治疗组，但是进一步分析却显示术后代谢异常缓解情况与基线状态(年龄、代谢异常等)并无明显联系，该研究进一步证实手术治疗的临床获益优于保守观察。
而另一些研究却未观察到这种临床获益[4,7,11]，与上述研究结果存在很大差异性。考虑与以下因素有关：研究纳入样本量较小[3,7,11]；是否设定对照组及对照组选用人群不同[4,6,7,8,10]；研究设计不同(比如采用回顾性研究还是前瞻性研究)；最为重要的是各研究中对SCS诊断标准界定不一。一项针对108例AI患者的回顾性纵向研究[16]中分析了55例行单侧肾上腺切除术和53例保守治疗患者的随访信息，结果显示对于未达到SCS诊断标准但因其他指征行手术治疗的患者术后代谢异常也有所改善。Chiodini等[6]的研究中也观察到这种现象，在该研究中还发现SCS患者术后代谢指标改善率高于行手术治疗的非SCS患者。有关肾上腺无功能瘤的研究结果也显示与正常对照人群相比，该组患者心血管危险因素显著升高，存在胰岛素抵抗以及内皮细胞功能障碍，具体机制可能与皮质醇水平轻度升高有关[13,17]。这提示我们该研究中采用的SCS诊断试验敏感性较低，另一方面也证实了对AI患者谨慎筛查SCS的必要性。此外，各项研究对代谢异常改善的定义不尽相同，这也是造成众研究中临床结局存在很大差异的原因。Chiodini等[6]的研究中依据欧洲心脏病学会高血压诊治指南和美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的成人治疗专家组Ⅲ(ATPⅢ)标准定义血压、血脂及空腹血糖改善情况，而并未考虑术前及术后是否诊断糖尿病和(或)高血压。值得注意的是，采用类似标准的几项研究[3,8,9,12,13]均与Chiodini等[6]的研究结论一致，得出手术治疗的临床获益优于保守观察。而相反，仅仅采用术前及术后是否存在高血压和(或)糖尿病为研究终点的研究却并未得到手术治疗可带来临床获益的结论[4,11]，某些患者可能术后血压、血糖有所改善，但仍属于高血压、糖尿病范畴，以"有/无"的标准评定难以反映代谢指标的真实改善情况，这会造成研究结果存在偏倚。本研究中我们界定代谢指标是否改善时考虑了既往病史、用药情况等因素，也结合了临床情景，相对较为合理，因此所得结果可信度较高。
提及代谢问题，必然要考虑性别和年龄因素，本研究中保守治疗组患者基线年龄长于手术治疗组，而且随访时间较长，在对研究结果的解读中需要考量该因素。因此，我们进一步行多因素分析，在校正性别、年龄以及随访时间后，手术治疗仍有利于代谢指标的改善。
综合本研究结果和文献报道研究，可以看出对于SCS患者尤其是合并代谢异常者手术治疗似乎更受推崇。近期一项荟萃分析结果也肯定了手术治疗对血压、血糖及体重的临床获益[18]。除了对心血管危险因素的改善外，还有学者报道手术治疗可以改善骨代谢，纠正骨质疏松，减少新发骨折的发生风险[19]。不过，迄今为止，尚无大规模的前瞻性随机对照研究来对比分析手术治疗与保守治疗的临床获益孰大孰小。鉴于临床研究的伦理学问题，临床上也难以开展此类研究。另外，由于随访时间较短，我们只观察到手术治疗对代谢指标的短期改善效应，这种作用是否可以长期维持以及两组患者的远期心血管硬终点事件发生率为何目前仍不清楚，文献中也尚无报道。对SCS患者的长期随访可以给我们带来更多有价值的信息。
综上所述，对于AI中SCS患者，手术治疗有利于改善血压、降低体重，其在心血管危险因素改善方面优于随访观察。
