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患者男，25岁，因间断腹泻、发热4年余，口腔外阴溃疡1年余，加重2个月于2016年8月16日入住北京协和医院。患者于2012年6月因腹泻、发热就诊于当地医院，结肠镜示回肠末端、回盲部、升结肠黏膜散在浅表性溃疡，予美沙拉嗪治疗有效。2015年3月起出现反复低热，偶有视物模糊及结膜充血，有反复口腔溃疡、外阴溃疡。2015年6月至北京协和医院住院，查血红细胞沉降率(ESR)38 mm/1 h，超敏C反应蛋白(hsCRP)96.09 mg/L；大便潜血阳性；胃镜示胃底、胃体多发虫蚀小溃疡；结肠镜示全结肠散在阿弗他样浅溃疡。诊为白塞病、胃肠道受累，住院期间曾有1次上消化道大出血，行内镜下钳夹止血术后好转。原发病方面予大剂量泼尼松、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、他克莫司、沙利度胺及间断应用环磷酰胺等治疗，症状好转。激素渐减至泼尼松12.5 mg 1次/d，硫唑嘌呤100 mg 1次/d、他克莫司2 mg 1次/d治疗。2016年6月起患者再次反复低热，伴口腔溃疡、下腹痛、大便潜血阳性，将泼尼松加量至50 mg 1次/d，并予硫唑嘌呤50 mg 1次/d、他克莫司1 mg 1次/d、沙利度胺75 mg 1次/d，口腔溃疡好转，但腹痛无缓解。2016年8月5日起予甲泼尼龙80 mg ，1次/d静脉滴注，环磷酰胺0.4 g 1次/周静脉滴注，患者出现发热，体温最高39.5 ℃，伴咳嗽、咳黄痰。2016年8月16日收入院。既往史、个人史、婚育史、家族史无殊。入院体格检查：心率70次/min，血压110/72 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，指氧饱和度99%(室内未吸氧时)。心律齐，无杂音。双肺听诊未及啰音。腹软无压痛，肠鸣音正常。阴茎龟头处可见溃疡。
救治经过：入院后查血常规：白细胞(WBC)6.16×109/L，中性粒细胞(NEUT)5.10×109/L，血红蛋白(HGB)125 g/L，血小板256×109/L；大便潜血阳性；肝肾功正常，血白蛋白31 g/L；ESR 53 mm/h，hsCRP 89.02 mg/L；血淋巴细胞培养＋干扰素测定(T.SPOT-TB)：(－)；腹盆增强CT：末段回肠、回盲部多发肠壁增厚伴异常强化；结肠镜：盲肠、升结肠多发深大溃疡，全结肠散在阿弗他样浅溃疡，病理学检查显示为结肠黏膜显急慢性炎，可见个别隐窝脓肿，局灶淋巴细胞聚集，未见抗酸杆菌。患者入院后仍有发热、腹痛症状，考虑白塞病、胃肠道受累明确，入院后予甲泼尼龙80 mg 1次/d静脉滴注，并间断静脉注射环磷酰胺。患者于2016年8月17日、9月22日出现2次上消化道大出血，予急诊胃镜钛夹止血治疗后好转。2016年8月19日起患者间断排暗红色血便，逐渐加重，2016年9月4日排鲜血便共1 000 ml，血红蛋白降至48 g/L，腹盆CT血管造影提示回盲部可见活动性出血(图1)。2016年9月5日凌晨急诊行右半结肠切除＋远端回肠造口术，术后病理诊断：(右半结肠、小肠)黏膜显慢性炎，伴多发溃疡形成，肠壁小血管扩张及淤血，偶见小静脉炎，病变不除外结肠白塞病。术后患者症状一度好转，2016年9月24日患者再次出现腹痛加剧，腹膜刺激征阳性，经腹腔引流管引出黑褐色液体及气体。考虑消化道穿孔，急诊行剖腹探查＋小肠部分切除＋末端回肠造口＋空肠营养管置入术，术后病理学诊断：(末端小肠)溃疡并穿孔，浆膜面显急性及慢性炎，纤维组织增生，断端黏膜显慢性炎。考虑患者白塞病控制不佳，多次消化道出血、穿孔，2016年10月12日、10月26日2次予英夫利西单抗300 mg静脉滴注。2016年10月16日经空肠营养管给予肠内营养1周后再次出现消化道穿孔合并腹腔感染(粪肠球菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌)，予积极抗感染治疗及放射介入下2次行腹腔穿刺引流后感染逐渐控制。患者原发病趋于稳定，未再出现消化道出血，逐步过渡至经口进食，激素逐渐减量，因肝功能损害停用环磷酰胺，联合环孢素、硫唑嘌呤治疗。期间其他主要合并症如下：(1)肺部感染：患者入院初期发热、咳嗽、咳黄痰，合并低氧血症，CT示双肺多发斑片、结节影，抗细菌治疗效果不佳，考虑真菌及结核感染不除外，加用拜复乐、阿米卡星、异烟肼、乙胺丁醇等抗结核及伏立康唑抗真菌治疗后肺部情况好转(图2)，后维持异烟肼联合乙胺丁醇抗结核治疗。(2)血流感染：2016年12月曾有1次PICC导管相关血流感染(大肠埃希菌、粪肠球菌、鲍曼不动杆菌)、感染性休克，予积极抗感染、抗休克支持治疗后好转。(3)胸壁软组织感染：2016年12月底患者右胸壁处擦伤后出现局部伤口破溃、不愈合，后出现红肿、疼痛，B超提示局部软组织混合回声，床旁接种局部脓液病原学无阳性提示，皮下坏死物质2次送病理学检查均可见真菌菌丝。予深部坏死组织清创换药，并加用口服伏立康唑，局部红肿疼痛情况好转(图3)。患者原发病平稳，复查ESR、hsCRP正常，恢复经口进食后于2017年2月21日出院。出院时用药：美卓乐(逐渐减量，目前至20 mg 1次/d)、环孢素(75 mg 2次/d，根据血药浓度调整剂量)、硫唑嘌呤(50 mg/100 mg 1次/d交替，后因白细胞减低停用)、沙利度胺(75 mg 1次/d)，门诊规律随访中，目前病情尚稳定。
本例患者青年男性，慢性病程，结合病史中口腔外阴溃疡、葡萄膜炎等表现，根据2014年国际白塞病分类标准[1]，白塞病诊断明确，临床上胃肠道受累为主要表现。该患者诊治过程中主要有几个方面难点：(1)原发病病情高度活动，多次出现消化道出血、穿孔等危重症，激素及传统免疫抑制剂均效果不佳。尽管当时该患者合并多种感染，经慎重考虑后我们仍坚持应用2次英夫利西单抗治疗(5 mg/kg)，之后患者原发病方才逐渐得到控制。(2)在出现危及生命的消化道出血、穿孔等急症情况下，可考虑内镜治疗、介入操作及外科手术，必须手术时仍应坚持积极原发病药物治疗。(3)感染的问题贯穿在患者住院诊治的始终。该患者先后出现肺部感染、腹腔感染、血流感染及胸壁软组织感染等，在积极、耐心寻找病原及抗感染、引流、清创等治疗后，均趋于稳定。鉴于患者感染高风险，在2次英夫利西单抗治疗原发病稳定后，我们经过慎重考虑，暂未继续生物制剂治疗，选择了传统药物维持治疗并密切观察，目前病情控制稳定。
白塞病是一种系统性血管炎，2012年国际血管炎分类中将其划分为可累及大、中、小动静脉的"可变性血管炎"一类[2]。该病可累及全身多系统，临床上较为常见的表现包括反复口腔外阴溃疡，眼葡萄膜炎，皮肤病变如结节红斑、毛囊炎及针刺反应阳性等。胃肠道受累在白塞病并不罕见。2016年有学者报道了伊朗1975至2014年间6 075例成人白塞病患者的病例特点，其中胃肠道受累占7%(426/6 075)[3]。2014年北京协和医院曾总结64例肠白塞病患者临床特点，白塞病胃肠道受累比例为10.5%(64/611)，受累部位多见于回盲部、末段回肠，其余全结肠、胃、食管等均可受累，以溃疡性病变最多见，可有消化道出血、梗阻、穿孔及内瘘形成等多种表现[4]。白塞病胃肠道受累需主要与炎性肠病如克罗恩病相鉴别，两者均可能有包括口腔溃疡、眼部受累等其他系统表现，而外阴溃疡、视网膜血管炎、神经系统病变等在白塞病诊断中较为特异[5]。
对于白塞病胃肠道受累的治疗，2009年EULAR白塞病治疗指南提出，可选择糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶、沙利度胺、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂等，但均无循证医学证据，TNF-α抑制剂的应用更是仅限于个案报道[6]。近年来，随着生物制剂应用不断成熟，除了个案报道外，亦有较大规模、多中心、前瞻性或回顾性的临床研究证实了TNF-α抑制剂如英夫利西单抗在治疗严重、复发的白塞病胃肠道受累及其他系统受累的患者中的效果[7,8,9]。有文献明确指出，对于活动性肠道出血、血C反应蛋白及白细胞明显升高、血清人类白细胞抗原-B51(HLA-B51)阳性的白塞病胃肠道受累患者，有应用TNF-α抑制剂治疗的指征[10]。2014年日本关于白塞病胃肠道受累的指南中也明确提出对于严重、难治性病例，初始诱导治疗即可选择生物制剂如阿达木单抗或英夫利西单抗[11]。本例患者的临床经验也证实了英夫利西单抗在严重、复发的白塞病胃肠受累患者治疗中的积极作用。
对于应用内科药物治疗效果不佳的白塞病胃肠受累患者，尤其是合并胃肠道穿孔、脓肿形成及消化道大出血者，应考虑外科手术治疗[11]，其中回盲部及右半结肠切除最为常见[12]。本患者曾因消化道出血、穿孔进行两次急诊手术。有文献指出，内镜下火山口样的溃疡、CRP水平的升高及小肠穿孔的存在是术后病情反复的独立预测因素，而这些均与原发病病情活动密切相关。另有报道，对于术后肠道造瘘口周围的皮肤黏膜溃疡、伤口不愈合，应用英夫利西单抗治疗后迅速得到好转。本例首次手术后仍有反复消化道穿孔，在应用英夫利西单抗治疗后方彻底恢复，提示，在外科手术的同时积极控制原发病仍为患者病情好转的根本。同时鉴于白塞病胃肠道受累患者外科手术后易出现伤口难愈合、吻合口瘘等并发症，对于此类患者应尽量避免外科手术。
英夫利西单抗用于治疗白塞病胃肠道受累时，文献推荐剂量为5 mg/kg，第0、2、6周诱导治疗，之后每8周1次维持治疗[11]。而本患者仅应用2次英夫利西单抗，病情缓解后选择了传统药物维持治疗，其原因在于患者病程中合并的多重感染。TNF-α抑制剂最常见的并发症即为感染[8]，尤其是结核感染。研究表明相比于类风湿关节炎、强直性脊柱炎，白塞病患者应用TNF-α抑制剂治疗后更易合并结核感染。本例虽然经2疗程英夫利西单抗治疗后原发病平稳，但因合并多种严重、机会性感染，长期使用英夫利西单抗的风险很大，因此在出院时仍选择以传统的激素和免疫抑制剂方案维持。
