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慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患病率和病死率均较高，危害重大、负担沉重，是一个重要的全球性公共卫生问题。慢阻肺目前在全球常见致死原因中占第4位，预计到2020年将上升至第3位、经济负担占各类疾病第5位[1]。我国≥40岁人群中慢阻肺患病率高达8.2%[2]。因此，科学认识、早期发现、早期预防以及有效、经济和规范的药物治疗是临床上面临的一项重大和艰巨的挑战。
随着对慢阻肺越来越多的关注和研究的深入，针对新靶点、新机制的治疗药物的研发或对老药物新用途的开发也势在必行。我国在慢阻肺防治药物的临床试验中已逐步积累了一些经验，相继开展了SAL/FP[3]、PEACE[4]、PANTHEON[5]、ACROSS[6]、LANTERN[7]、FF/VI[8]、UMEC/VI[9]、Asian FLAME[10] 、TieCOPD[11]等多项研究并在国内外取得了较好的反响，部分研究[4,5,12]被慢阻肺全球倡议(GOLD)[1]及中国慢阻肺防治指南[13]等推荐。为更好地在我国开展慢阻肺药物临床试验，提高药物临床试验的规范性和研究效率，结合国际上著名的其他慢阻肺临床试验如TORCH[14]、UPLIFT[15]、INSPIRE[16]、Roflumilast Study[17]、TIOSPIR[18]、WISDOM[19]、FLAME[20] 、FULFILL[21]、IMPACT[22]等的研究经验、欧洲[23]及美国[24]慢阻肺药物临床试验指南和我国的实际情况[25]，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心制定本规范。
本规范旨在为慢阻肺治疗药物的临床研究设计、实施和评价提供方法学指导，主要适用于治疗慢阻肺的创新药物临床研究，也可为已上市药品的再评价或开发新适应证的药物临床试验所参考。
慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关。慢阻肺主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。慢阻肺可存在多种合并疾病或共患病。急性加重和合并疾病影响患者整体疾病的严重程度。慢性气流受限由多种因素所致，包括气道平滑肌功能异常、黏液纤毛功能异常、炎症及氧化应激等所致的小气道病变和肺实质破坏(肺气肿)。因此，任何针对这些因素或靶点研发的药物都可能进入临床试验。
任何有长期吸烟或吸入生物燃料烟雾、或职业接触有害气体等高危病史者，年龄≥40岁，或出现呼吸道症状(如慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难等)，均应考虑慢阻肺的可能。确诊标准为吸入支气管舒张剂后仍有气流受限，即吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)比值<0.7或低于正常预计值下限，并除外其他可引起气流受限的疾病。
目前临床上主要按气流受限程度(表1)以及综合指标(表2)对慢阻肺严重程度进行分级或分组。临床试验中两种分级可单独或联合应用[1,13]。
慢阻肺急性加重定义为：呼吸道症状急性恶化，超出日常变化程度，并导致需要额外的治疗[1,24,29]。慢阻肺急性加重可由多种因素诱发，最常见原因是呼吸道感染。急性加重程度分级：(1)轻度：仅需增加短效支气管舒张剂治疗，如短效β2受体激动剂(SABA)；(2)中度：需要增加抗菌药物和(或)口服糖皮质激素(简称激素)；(3)重度：需要住院或急诊就诊治疗，还可能合并急性呼吸衰竭。
除上述定义和分级外，目前临床试验中也常用Anthonisen等[30]的急性加重定义：主要症状(呼吸困难、痰量增多、出现脓痰)出现2个或2个以上的恶化，或任意1个主要症状以及任意1个以下次要症状的恶化：咽喉痛、感冒[流涕和(或)鼻塞]、无其他原因的发烧(口腔温度>37.5 ℃)、咳嗽增加、喘鸣增加，上述变化至少连续2 d。
急性加重的治疗目的是缓解症状、纠正呼吸衰竭、缩短住院时间、减少病死率。
指非急性发作的稳定期。缓解期持续的药物治疗可以减轻慢阻肺症状，减少急性加重的频率和严重程度，改善健康状况和提高运动耐力。
慢阻肺治疗药物的给药途径，主要包括局部给药(吸入给药、皮肤贴剂)和全身给药(口服、静脉)。
由于呼吸道与外界相通，为吸入给药奠定了解剖学基础，使吸入药物可以直接投放并作用于呼吸道，由此其主要优点包括：(1)起效迅速；(2)局部药物浓度高而无需全身给药；(3)给药剂量小；(4)全身不良反应较少。
通过皮肤局部给药缓慢吸收起效，全身不良反应较少，少数患者可有皮肤局部不良反应。某些药物可通过皮肤贴剂给药，如透皮吸收型β2受体激动剂妥洛特罗等[33]。
主要包括：甲基黄嘌呤如氨茶碱、茶碱(缓释剂)；磷酸二酯酶-4抑制剂如罗氟司特；化痰剂(黏液促动剂、黏液调节剂)和抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦)；口服激素和抗菌药物等。
口服药物给药方便，依从性较好，但影响因素也不容忽视：(1)部分药物生物利用度较低，需要较大的药物剂量，且药物经循环系统全身分布，可产生一定的不良反应；(2)可能受胃肠道pH值以及胃肠道功能影响；(3)可能产生胃肠道不良反应。
主要包括：全身皮质类固醇激素和抗菌药物，部分祛痰药也可经静脉给药，常用于急性加重期。
通过激活β2肾上腺素受体，功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒张，是最常用的支气管舒张剂之一。依作用时间长短分为SABA和长效β2受体激动剂(LABA)，短效者支气管舒张效果维持4～6 h，长效者持续作用12 h或者更长时间。依其起效时间分为速效或缓效，速效者可在几分钟内即产生显著的通气功能改善。刺激β2肾上腺素受体对于敏感者可导致窦性心动过速和心律失常的不良反应，大剂量会出现躯体震颤和低钾血症。因此临床试验中常需监测心电图，部分试验也需作血钾监测。
抗胆碱能药物阻断在气道平滑肌上表达的乙酰胆碱受体，从而产生舒张支气管的作用，也是最常用的支气管舒张剂之一。短效抗胆碱能药物(SAMA)吸入起效时间较β2受体激动剂慢，但可维持6～8 h；长效抗胆碱能药物(LAMA)作用长达24 h或以上。主要不良反应为口干，偶有尿潴留的报道。
长效支气管舒张剂(LABA或LAMA)吸入治疗目前被认为是慢阻肺最基础的稳定期治疗方法之一。
很多研究发现单独使用ICS不能改变稳定期慢阻肺患者FEV1的长期下降，但可减少慢阻肺的急性加重。其主要不良反应为口咽部病变，如口腔念珠菌病、声音嘶哑、皮肤挫伤等，也有报道肺炎发生率的增加[34]。目前一般不推荐对慢阻肺患者单独使用ICS。对于急性加重期，雾化吸入ICS的疗效可与全身用药疗效相当。
对于中度到极重度的慢阻肺患者以及反复急性加重的患者，ICS联合LABA较单用LABA能更好地改善肺功能，减少急性加重，提高生活质量[14]。LABA与LAMA的联合吸入[7,10]，以及两种支气管舒张剂联用ICS的三联治疗，也是近年复方制剂开发的一个重要方向。
部分祛痰药物和抗菌药物也可经过雾化吸入治疗慢阻肺急性加重，如雾化吸入环丙沙星对肺部病情加重的评估目前国内已完成临床试验。
目前国内已上市、已完成临床试验或正在进行临床试验的慢性气道疾病吸入药物见表3。
目前国内已上市、已完成临床试验或正在进行临床试验的慢性气道疾病吸入药物
目前国内已上市、已完成临床试验或正在进行临床试验的慢性气道疾病吸入药物
| 分类 | 可选药物 | |
|---|---|---|
| 吸入单药 | ||
| SABA | ·沙丁胺醇a，特布他林a | |
| SAMA | ·异丙托溴铵a | |
| LABA | ·沙美特罗a，福莫特罗a，茚达特罗a，奥达特罗b，丙卡特罗a | |
| LAMA | ·噻托溴铵a，格隆溴铵b，阿地溴隆c，乌美溴铵b | |
| 复方制剂 | ||
| SABA＋SAMA | ·沙丁胺醇＋异丙托溴铵a | |
| LABA＋ICS | ·沙美特罗＋丙酸氟替卡松a，福莫特罗＋布地奈德a，福莫特罗＋丙酸倍氯米松a，维兰特罗＋糠酸氟替卡松b，茚达特罗＋糠酸莫米松b | |
| LABA＋LAMA | ·维兰特罗＋乌美溴铵b，茚达特罗＋格隆溴铵b，福莫特罗＋阿地溴铵b，福莫特罗＋格隆溴铵b，奥达特罗＋噻托溴铵b | |
| ICS＋LABA＋LAMA | ·糠酸氟替卡松＋维兰特罗＋乌美溴铵b，倍氯米松＋福莫特罗＋格隆溴铵b，糠酸莫美松＋茚达特罗＋格隆溴铵b | |
注：SABA：短效β2受体激动剂；SAMA：短效抗胆碱能药物；LABA：长效β2受体激动剂；LAMA：长效抗胆碱能药物；ICS：吸入性糖皮质激素。a：国内已批准上市；b：国内已完成或正在进行临床试验；c：国内尚未开展临床研究，国外已开始临床研究或已批准上市
慢阻肺患者常用的口服支气管舒张剂如茶碱，属于应用最广的甲基黄嘌呤类药物，在足量浓度下具有中度支气管舒张作用。但不良反应也较明显，包括室性和房性心律失常以及惊厥、恶心、头痛、失眠等其他不良反应。茶碱毒性具有剂量依赖性，治疗窗很窄，作用剂量接近中毒剂量，常需进行血药浓度监测，目前一般不用作支气管舒张剂。低浓度的茶碱则具有非特异性抗炎作用。
在临床试验中，常有含有口服支气管舒张剂(如茶碱、麻黄碱等)的复方制剂或中药混合使用，可能影响到对疗效结果的评估，需加以注意。
口服激素常用于慢阻肺急性加重期，能显著减轻呼吸困难，改善全身状况。但长期应用也有不少不良反应，故不推荐大剂量口服激素用于慢阻肺长期治疗。目前低剂量口服激素的有效性及安全性临床研究正在进行中。
已有不少研究表明，规律使用口服祛痰剂和抗氧化剂，可以显著减少慢阻肺患者急性发作的次数，尤其对于复发性急性加重者[4,5]。这在未规律使用ICS的慢阻肺患者可能疗效更优，也能适度改善健康状况。抗氧化药物的临床疗效可能需要较长时间才能显现，且时间越长疗效越显著[4,5]。
主要作用是通过抑制细胞内环磷酸腺苷的降解来减轻炎症，间接改善肺功能，但无直接舒张支气管的作用。目前在国外上市的有罗氟司特。不良反应常见腹泻、恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、睡眠障碍和头痛等。
如中药、抗白细胞介素13药物等。
药物临床试验/研究指任何以人类(患者或健康志愿者)为对象、意在发现或证实某种试验药物的临床医学、药理学和(或)其他药效学作用进行的系统性试验/研究，以证实或揭示试验药物在人体的作用、不良反应和(或)试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定其疗效与安全性。多中心试验是指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。
临床试验必须对受试者的个人权益和安全性给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。
临床试验开始前，临床研究方案、知情同意书以及提供给受试者的其他资料，都必须经过医学伦理委员会的审核批准，获取批件方可开始。同时在临床试验实际执行过程中，如需对方案和知情同意书等相关资料进行修订，则修订后资料必须再次申报伦理批准后实施。临床试验开始前研究者有责任在每位受试者入选前，以口头和书面方式详细而全面地告知本研究目的、过程、潜在风险以及可能的受益等信息，确保受试者具有知情权、同意权、自愿权和隐私权等。所有临床试验相关操作均在受试者签署知情同意书后方可开始。
整个临床试验的过程必须严格遵照临床试验方案和药物临床试验质量管理规范[35]要求进行，保证临床试验数据的真实可靠和受试者的安全，同时应保证数据完整性和可溯源。
按研发阶段，将药物临床试验分为4期：(1)Ⅰ期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。(2)Ⅱ期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。(3)Ⅲ期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验[36]。(4)Ⅳ期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
按试验目的，临床试验分为以下4类。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。生物等效性试验也是临床药理学的重要研究方法，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物相同或者不同剂型的制剂在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度差异有无统计学意义的人体试验。
目的是探索目标适应证后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础。探索性研究是临床试验的早期阶段，多为Ⅰ、Ⅱ期，通过小至中等大小样本的健康志愿者了解药物的药代动力学信息，确定药物的最大耐受剂量及剂量反应关系，并为下一步临床试验确定起始剂量。而这个起始剂量的确定将在很大程度上影响到后期临床试验的成功与否。
目的是确证有效性和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系。Ⅲ期临床试验的关键是疗效确证性试验，一般采用随机、对照、盲法试验设计，是在探索性试验基础上进一步确证患者临床获益和风险情况，为所研究药物获得上市许可提供足够的证据。
药品批准上市后，需进一步评价在更广大的人群中的疗效和安全性。真实世界研究是近年方兴未艾的上市后研究之一。
真实世界研究：尽管严格的随机对照研究可尽可能减少各种干扰因素(如用药依从性、合并用药、合并症、药物可及性等)对研究结果的影响，对药物作用的因果关系较为明确，但由于入选、排除等条件等过于严格而限制了大部分临床应用人群。研究显示，符合慢阻肺随机对照人群只占总筛选人群的7.2%[36]。因而临床试验的普适性受到限制。而真实世界研究可弥补上述不足，为众多的临床实践提供新的观察思路和方法[37]，为临床实际应用提供一些重要的参考信息(如对医保政策的制定和调整等)。这方面的研究今后亟待加强。
即对照组安慰剂由无药效、无毒及无不良反应的物质组成，如葡萄糖、淀粉等。其物理特性如外观、大小、剂型、重量、味道和气味与试验药物尽可能相同。阴性对照有利于确证试验药物的疗效及安全性，一般应做优效性比较。但在已有明确疗效的药物治疗前提下，给予阴性对照有时会受到伦理学的挑战。
阳性对照药品的选择首先应注意单方/复方情况与试验药一致，同时是目前公认的临床广泛应用药物。一般按以下顺序进行[38]：(1)原开发企业的品种；(2)具有明确临床试验数据的品种；(3)活性成分和给药途径相同，但剂型不同；(4)作用机制相似，适应证相同的其他品种。采用有效的阳性药品对照可避免伦理学的质疑，但一般研究目的应能证实较目前治疗有效的药物效果更优、或安全性更好、或使用更方便、或作用机制不同可互补、或价格更便宜等，否则药物试验的意义不大。阳性对照依研究目的不同可设计为优效研究、等效研究或非劣效研究。
部分研究旨在探索治疗药物的合适剂量，可设置若干剂量组，经试验比较，选择疗效确切且不良反应较少的药物剂量，为进一步药物试验研究奠定基础。
采用随机分配方法将符合要求对象分配到试验组或对照组，分别接受相应的试验和对照措施，在一致条件或环境里同步进行并观察试验效应，并用客观效应指标测量试验结果。对研究者和受试者均设盲。
由于某些治疗药物或吸入装置的外观、用法、注意事项等各不相同，难以做到双盲，为了克服此缺点，可设计为双盲双模拟研究，同时给予观察药物或安慰剂不同装置给药以排除可能的破盲。
两组受试对象接受两种不同的治疗措施，然后经一定的洗脱期后交换治疗措施，最后将结果分析比较。适用于症状反复出现或研究例数偏少的慢性病。
将受试者配对后随机分配到两个处理组(或同一受试者先后接受两种处理)，每得到一对试验结果或一定时期后进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出拒绝或接受零假设的结论，即可结束试验。这是一种样本量不固定的试验方法，和通常的样本量预先固定的试验方法相比较，其优点是当两种处理间确实存在差异时常可较早地得出结论，从而可减少样本量，缩短试验周期。如在疾病急性早期症状重时，先采用静脉给药方式，待症状改善后改为相应口服给药。序贯疗法在慢阻肺急性加重抗感染治疗或雾化吸入治疗中应用最多；该疗法可以降低患者后期的治疗费用，提高患者对治疗的顺从性，方便患者用药，符合药物经济学要求。
依研究目的，筛选期一般设定为2～4周，其主要目的是观察受试者是否处于稳定期、清除某些可能影响观察药物疗效的因素以及了解患者对临床试验要求的依从性。
某些研究设计在治疗结束后，仍继续观察一段时间(如1个月[15])。对于短期治疗试验，其目的主要是了解治疗药物有无可能出现延续的不良反应以评估安全性；而对于长期治疗试验，其目的主要是评估撤除治疗后是否会引起症状反弹或病情恶化。
慢阻肺药物临床试验的统计学分析应遵循我国药物临床试验生物统计学指导原则[40]。
在研究方案中需给出计划入组的受试者数量及其计算依据。研究者需根据研究目的、研究设计和资料类型来选择相对应的样本量估算公式，估算时还需提供下列参数：检验水准、检验功效、有临床意义的最小差值和总体变异程度，最后再根据脱落率对样本量进行校正。
数据分析集一般遵循意向性治疗(ITT)原则，包括全分析集(FAS)、符合方案集(PPS)和安全集(SS)。基线资料分析多采用FAS；有效性分析以FAS的结论为主。ITT/FAS和PPS在优效性试验和等效性或非劣效性试验中所起的作用不同。一般来说，在优效性试验中，应采用ITT/FAS作为主要分析集。在等效性或非劣效性试验中，可以用PP和ITT/FAS作为分析人群，两个分析集所得出的结论通常应一致，否则应分析并合理解释导致不一致的原因。对于确证性试验，宜同时采用全分析集和符合方案集进行统计分析。当两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。安全性分析采用SS。
数据分析应采用国内外公认的统计分析方法，应根据研究目的、试验方案和不同指标来选择，需明确单双侧检验、检验水准、统计软件及其版本号。根据数据特征对人口学和基线资料进行描述统计和统计分析。计量资料一般用均数、中位数、标准差、四分位数、最大值和最小值等描述；计数及等级资料一般用频数和百分比描述。
有效性分析需根据事先确定的统计分析方法进行统计描述和统计推断，包括指标基线情况、治疗后各访视点的测量值及前后变化情况，以及变化值组间差异的描述统计量、置信区间和组间比较的检验统计量及P值等。对于主要指标，还需要根据事前确定的模型进行综合分析，采用控制基线协变量、中心效应等因素的模型比较组间差异，根据事先确定的标准，从统计学角度，判断主要指标的优效性/非劣效性/等效性的假设是否成立。常用统计方法包括t检验、方差分析、重复测量方差分析、协方差分析、log-rank检验、泊松回归等。
除对药物试验进行有效性观察外，安全性研究也是临床研究的重点。某些临床研究针对安全性专门进行研究设计[18,41]。安全性分析常采用描述性统计分析方法，根据数据类型选择合适统计描述方法。实验室检查、不良事件(包括严重不良事件)、与药物相关的不良反应等数据，用频数、频次和发生率进行统计描述，采用χ2检验、Fisher精确概率法等进行组间比较。所有不良事件均需详细列出。
对于一些长期研究，如需对治疗期间的安全性特别关注(如TORCH研究[14])，可进行中期分析设计，这有利于及时分析研究药物或方法是否给受试者带来可能的不适(或不良反应较重不可接受)。如果中期分析确实有这方面的担心，为了保障受试者的安全，可能需提前终止研究。尽管中期分析对受试者可能有保障，但在统计学上由于提前分析降低了统计效能，常需增加样本量或设定更高评估标准。因此，中期分析在临床研究中较为慎用。
临床试验的筛查、入选、排除、剔除(或脱落)标准，依据不同的临床试验药物、疾病的特点和分期以及试验目的而定。如慢阻肺早期干预可纳入气流受限为Ⅰ～Ⅱ级甚或无症状的慢阻肺患者[11]，大多数新药注册研究多采用稳定期气流受限为Ⅱ～Ⅲ级的慢阻肺患者，但雾化吸入治疗则主要针对出现急性加重的重度患者[30]。筛查标准较为宽泛，入选标准则应是明确能满足试验疗效要求的受试者，排除标准主要排除可能影响试验结果的各种干扰，而剔除标准是对已入选但因各种原因不能完成试验的受试者剔除，以便观察按研究方案治疗的效果。以下是稳定期慢阻肺临床试验的主要标准。
(1)年龄≥40岁；(2)均须符合慢阻肺的诊断标准，部分试验要求符合一定的气流受限严重程度分级；(3)慢阻肺危险因素暴露史，如吸烟指数≥200，或有生物燃料接触史；(4)能提供签署的知情同意书，试验过程中理解和配合能力较佳；(5)近4周病情稳定，无急性加重；(6)部分研究筛选时要求记录中过去12个月内有≥1次中度或重度慢阻肺急性加重史；(7)近4周内未参加其他可能影响到本研究结果的干预性临床研究。
(1)在筛选期到入选访视期访视之间，未发生慢阻肺急性加重；(2)未发生影响研究药物的调整；(3)患者能较完整地记录或陈述病情变化；(4)患者用药量依从性≥80%和≤120%[42]。
(1)目前诊断患有哮喘(慢阻肺合并哮喘的研究除外)；(2)抗胰蛋白酶缺乏症：抗胰蛋白酶缺乏症被认为是慢阻肺患者的潜在病因；(3)其他伴发的活动性或有临床意义的对研究有明显影响的呼吸疾病：如活动性肺结核、肺癌、支气管扩张、结节病、肺纤维化、肺动脉高压、肺间质性疾病、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎或其他活动性肺脏疾病的受试者；(4)目前或近4周内患有肺炎和(或)中度或重度慢阻肺急性加重；(5)既往行肺切除术，或筛选前12个月内接受肺减容术；(6)使用长期氧疗(氧疗时间>15 h/d)或机械通气；(7)对任何研究药物成分有过敏或超敏反应史，或被研究医师认为已知患有应禁止使用参加研究药物的疾病；(8)既往或当前患有具有临床意义的其他系统疾病；(9)患有癌症(已经痊愈超过5年的原位子宫颈癌、皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌等受试者除外)；(10)需要使用持续气道正压通气(CPAP)装置或无创正压通气(NIPPV)装置的具临床意义的呼吸暂停(研究慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的研究除外)；(11)在筛选4周内，参加或者计划参加肺疾病康复项目者；(12)依从性差者；(13)研究者、协作研究者、研究协调员、参加研究的研究者或研究中心的雇员或者上述人员的家庭成员(均不宜参加相关的临床试验，以保证研究的客观性)；(14)妊娠：妊娠或哺乳期女性，或计划在研究期间妊娠的女性；(15)筛选访视前30 d内接受过任何试验用药品治疗者。
(1)发生严重不良事件危及生命；(2)缺乏疗效，受试者不愿继续接受试验用药的治疗或症状恶化需退出本次试验；(3)重大方案违背；(4)受试者达到方案规定的停止标准；(5)受试者对研究治疗的依从性差(<80%或>120%)；(6)研究关闭/终止；(7)失访；(8)研究者决定患者不适合继续参加本次临床试验；(9)泄盲或紧急揭盲的病例；(10)患者撤回知情同意书。
主要包括疗效指标和安全性指标(表4)。
慢性阻塞性肺疾病药物临床试验主要评价指标
慢性阻塞性肺疾病药物临床试验主要评价指标
| 主要指标 | 评价标准 | ||
|---|---|---|---|
| 疗效终点 | |||
| 主要终点指标 | 单一指标或两个并列指标 | ||
| 肺功能 | ·试验药物给药前FEV1、试验药物给药后FEV1、试验药物后某时间段内的FEV1曲线下面积、支气管舒张药给药后的FEV1 | ||
| 替代肺功能指标 | ·肺容积指标如FVC、IC、RV、RV/TLC | ||
| 生活质量指标 | ·CAT、SGRQ、EQ-5D、BDI/TDI等 | ||
| 活动能力 | ·6 min步行距离 | ||
| 主要终点观察期限 | |||
| 改善气流受限 | ·支气管舒张剂8～12周，非支气管舒张剂至少6个月 | ||
| 缓解症状 | ·12～24周，维持延续至少1年 | ||
| 减少急性发作 | ·至少1年 | ||
| 改变疾病进程 | ·至少3年 | ||
| 选择剂量 | 考虑药代动力学和药效学，根据受益和风险决定最终剂量 | ||
| 安全性终点 | |||
| 生命体征 | ·心率、心律、血压、呼吸频率、体重 | ||
| 不良事件 | ·受试者报告症状、增加或恶化的合并症等 | ||
| 实验室检验、检查指标 | ·血尿常规、血生化指标、心电图及其他 | ||
注：FEV1：第1秒用力呼气容积；FVC：用力肺活量；IC：深吸气量；RV：残气容积；TLC；肺总量；RV/TLC：残气容积与肺总量比值；CAT：慢阻肺患者自我评估测试问卷；SGRQ：圣乔治呼吸问卷；EQ-5D：健康调查问卷；BDI/TDI：基础/治疗期呼吸困难指数
常用指标有肺量计指标：FEV1、FVC、第3秒用力呼气容积(FEV3)、第6秒用力呼气容积(FEV6)、最大呼气中期流量(MMEF)、呼气峰值流量(PEF)、深吸气量(IC)；肺容量指标：残气容积(RV)、肺总量(TLC)、残气容积与肺总量比值(RV/TLC)；弥散功能指标：一口气呼吸法一氧化碳弥散量(DLco)；气道阻力指标：气道阻力(Raw)、振荡频率在5 Hz和20 Hz时的气道阻力差(R5－R20)等。其中，临床研究多以FEV1为主要研究指标，包括：(1)试验药物给药前FEV1：主要比较使用研究药物后相对于基线其谷值肺功能的改善程度，常用于慢阻肺维持治疗的效果评估；(2)试验药物给药后FEV1：常用于比较用药后某个时间点的肺功能改善程度(或最大改善程度)；(3)试验药物后FEV1某时间段内的曲线下面积，是对试验药物后肺功能改善程度评估的进一步补充；(4)支气管舒张药给药后的FEV1：则常用于肺功能变化的长期追踪随访，评估其年下降率。以上几种指标依据临床试验设计目的单用或复合选用。可参考FEV1指标与研究药物的关系对其他肺功能指标进行类似评估。但慢阻肺除气流受限外，其气体陷闭常较哮喘更为严重，因而肺容量改变也常作为疾病特征的研究指标[43,44]。
急性加重发生次数、年发生率、治疗后至首次急性加重发生的时间、急性加重持续时间、急性加重严重程度、急性加重再次发生的频率及时间间隔等。
包括圣乔治呼吸问卷(SGRQ)[45]、健康调查问卷(EQ-5D)[46]、慢阻肺患者自我评估测试问卷(CAT)[47]、基础/治疗期呼吸困难指数(BDI/TDI)[48]、视觉模拟评分(VAS)[49]和中国筛查问卷[50]等。
6 min步行距离、运动心肺功能(氧耗量、每千克体质量氧耗量、运动功率、运动时间等)等。
如缓解症状的急救药物万托林或异丙托溴铵的使用情况、治疗急性加重的抗菌药物和(或)全身用激素使用情况等。
包括全因死亡率和慢阻肺病死率。该指标多为研究周期较长的研究中作为总体疗效评估的指标[14]，也有在真实世界研究中采用。
如药物经济学指标。
常用指标包括血压、心率、呼吸、体温等生命体征指标。某些药物如对体重有影响(如罗氟司特)，体重也是安全性的重要评估指标之一。
不良事件是在受试者或临床试验过程中发生的、与使用试验药物有时间关联的不良医学事件，无论是否被认为与药物有关。严重不良事件：定义为任何不良事件导致死亡、威胁生命、住院或住院时间延长、先天异常/出生缺陷、持续或显著的残疾/功能丧失、重要医学事件或反应。
不良事件的评判可参考常见不良事件评价标准(CTCAE)[53]。该标准对不良事件发生的系统器官分类包括：血液和淋巴系统疾患、心脏疾病、先天、家族和遗传疾病、耳与迷路疾病、内分泌、眼部、胃肠道、一般病情和用药部位的表现、肝胆疾病、免疫系统疾病、感染和传染性疾病、创伤、中毒和操作并发症、医学检查、新陈代谢与营养不良、骨骼肌和结缔组织疾病、良性、恶性肿瘤及不明新生物(包括囊肿和息肉)、神经系统、妊娠、产褥期和围产期状况、精神疾病、肾脏和泌尿系统疾病、生殖系统和乳腺疾病、呼吸道、胸腔和纵隔疾病、皮肤和皮下组织疾病、社会坏境、外科和内科操作和血管病。
CTCAE根据一般准则对不良事件严重程度(1～5级)作了特定的临床描述：1级(轻度)：无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗；2级(中度)：通常有临床症状，需要较小、局部或非侵入性治疗，这类反应可能影响机体功能，但不损害日常生活与活动；3级(严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命)：导致住院或者延长住院时间，致残，个人日常生活活动受限；4级(危及生命)：需紧急治疗；5级：与不良事件相关的死亡。
目前临床实践上对严重不良事件的定义通常包括死亡或危及生命、因病情加重需要住院或延长住院时间、导致永久性的功能损害、导致先天畸形等。
一般包括血常规、血生化和尿常规等，实验室检验结果异常时，研究者可以根据方案判定有临床意义或无临床意义的异常。为保证受试者的安全，有些较为显著的实验室结果异常需要给予干预，甚至终止临床试验。有些实验室检验结果异常在研究结束后仍需观察一段时间并决定是否需要后续处理。
心电图检查是安全性评估的重要内容，在临床试验中要加以关注。慢阻肺患者可能也合并有肺心病、冠心病等心脏疾病导致心电图异常，某些药物如β2受体激动剂等也可能影响心脏电生理导致心电图异常，在临床试验中应加以区分。
不同类型慢阻肺治疗药物临床试验常用的主要疗效终点从可改善气流受限、缓解症状、提高生活质量、缓解或预防急性加重，以及生存率等几个方面考虑。可有单个主要疗效指标和复合(共同)主要疗效指标。共同疗效指标的作用效能均等。一般推荐临床试验只设1个主要疗效指标，对于支气管舒张剂主要选用药前或药后FEV1。必要时可增加一个共同主要疗效指标[54]。
疗效的结果判定因不同研究目的及研究指标可能有所不同。如治疗药物与安慰剂对照，有显著临床意义的改善[55,56]一般要求FEV1 ≥100 ml、SGRQ≥4分、CAT≥2分、TDI≥1分等。
次要疗效终点可提供除主要疗效终点外其他相关治疗效应的有用信息，为主要疗效终点提供支持。可以有多个次要疗效评价终点。次要疗效指标也可依重要性按顺序排列。
原试验方案未定义或未进行严格定义的终点分析，包括事后分析、分层分析、亚组分析和指标关联分析等。慢阻肺药物临床试验中常用亚组分析，是指将所有受试者作为一个整体人群进行统计学分析外，有时会尝试对其中部分人群(亚组)进行分析(如12 h肺功能、24 h动态心电图和血液遗传学分析、吸烟与非吸烟人群、有或无基线治疗人群、有或无合并症人群等)。
在药物临床试验过程中，应严格按照方案要求进行。临床试验设计时应有计划性地组织研究监查、稽查和质量控制，保证试验数据真实可靠。可通过试验前核心研究者的讨论会、试验研究者启动会、试验中的研究进度及质控报告分享、试验结束时经研究者、第三方合同研究组织、统计单位共同认可的数据清理等加强临床试验的质量控制和保证。
不少慢阻肺药物采用吸入方式给药，而吸入技术及方法常见众多错误[57,58]，有些对研究结果影响巨大，如使用不当致急性加重发生率增加[57]。因此要求如观察吸入药物的疗效，必须对研究人员及受试者按吸入装置说明书要求进行严格的吸入技术培训，最好能提供吸入装置的视频录像以便反复观看和掌握。研究人员需确认受试者吸入方法正确，并要求每次随访时都携带吸入装置以便检查吸入技术的掌握情况，纠正可能的错误。用药量依从性观察可通过吸入装置内置的计数器或回收用完之后的空胶囊进行记录。
由于慢阻肺研究中肺功能检查几乎为必备项目，必须对肺功能室检查人员进行严格培训并取得研究资质证书。肺功能检查操作技术可参照我国肺功能检查指南[59,60]的相关要求，并指导受试者按照肺功能检查的标准检查流程进行检查和记录。由于生物周期的影响，不同时间点肺功能检查结果可能存在差异，因此要求肺功能检查尽量安排在同一时间段内(如±2 h)。支气管舒张试验也是慢阻肺临床试验中了解气道可逆性改变的重要方法和判定不完全可逆的金标准，常要求足量且有效地吸入支气管舒张剂(如通过储雾罐定量吸入沙丁胺醇400 μg)[61]。UPLIFT研究[15]更要求在吸入沙丁胺醇基础上进一步吸入异丙托溴铵以求检验最大程度气流受限改变[15,61]。肺功能结果评估时需注意正常值的选用，我国的肺功能正常值已更新[62]，推荐使用。
临床试验过程中需及时对数据进行收集、核对、分析，如发现有逻辑性错误或记录不完整、不准确、不恰当者，需及时与研究者或受试者沟通解决。对错误数据进行修正，漏报数据予以补充，个别缺失数据无法补充者需加以说明。数据记录或清理过程中，如研究者与数据收集或统计人员存在不同理解，可邀请第三方或组织研究专家委员会对存疑数据给予专业解释和确定数据集。如TORCH研究[14]及UPLIFT研究[15]等都专门设立临床终点评估委员会以核实和统一对存疑数据的解释，避免不同研究者判定的差异。只有在数据清理并经研究者、申办方及数据管理部门共同确认后才能锁定数据库，继而进行分析和统计。一旦锁定数据库后发现有原则性错误，同样需经过多方协调共同确认后才能开锁，并需按要求进行记录。
由于慢阻肺患者年龄常较大，可能合并老年智力或行为障碍，或病情较重不能给予充分知情同意。因此，对这些患者的研究需慎重。
由于临床研究设计中选择患者的对象不同，有时候控制性因素容易被忽略，基线资料包括年龄、性别、体质指数；吸入支气管舒张剂前后的FEV1；气流受限的可逆性；呼吸困难的程度；疾病的病程；入组试验前一年中急性发作的频率、持续时间、严重程度和治疗情况；先前的和伴随的治疗；伴随疾病，尤其是与慢阻肺有关的并发症等，应尽量保证应确保治疗组在重要结果指标上的均衡性。如慢阻肺人群与正常人群或吸烟人群对照，其年龄基线不同可能会影响到疾病的进程和研究结果的差异。因此应尽可能进行年龄等各种因素的匹配。
由于临床试验中的方案设计及结果的统计学分析非常重要，且常常影响到试验目的能否达到，因此医学统计学家应该尽可能全程参与临床研究过程，包括方案设计中统计学方法的选用[65]、达成评估指标意义所需的样本量设计、统计学分析中对研究结果的统计学分析和解释以及统计学对研究结果的影响。例如把肺功能作为主要疗效指标，治疗后某一时间与基线相比的差值比较采用配对t检验/符号秩和检验；差值组间比较采用t检验/秩和检验(两组)或者方差分析/Kruskal-Wallis检验(≥3组)；若对不同访视点(≥3)的测量值变化进行重复测量方差分析或混合效应模型分析；若基线肺功能指标不均衡，则可进行协方差分析。对慢阻肺急性加重发生率的分析可进行一般用负二项回归、泊松回归或广义线性模型，也可对急性加重的发生时间一般用Kaplan-Meier绘制生存曲线和log-rank检验，多因素分析采用Cox回归。
由于研究结果常常受多种因素影响，有些因素是相互关联的，因此检验Logistic多因素分析有利于发现主要影响因素。多因素交互作用分析则对非独立因素的影响予以排除，如慢阻肺急性加重的防治是否受到基线使用ICS的影响。有时候还可采用亚组分析对不同亚组人群间的药物疗效或安全性的一致性进行评估，以获得药物的全面信息。
亚组分析分为确证性和探索性两种。确证性亚组分析需在统计分析计划中详细定义亚组，并说明分析的指标、方法等，说明亚组分析结果与结论的关系。若亚组分析的结果是试验的主要结论，则样本量估计时需考虑亚组样本量，以保证有足够的检验把握度。探索性亚组分析临床也较常用，如TORCH研究[66]及UPLIFT研究[67]对可能的影响因素如年龄、性别、吸烟指数、基线肺功能、急性加重病史、合并用药、合并症、季节因素等进行亚组分析，以从不同角度了解这些因素对疾病进程的影响，可充分发掘研究数据的临床应用价值，进一步开拓临床研究视野。但亚组分析可能带来的不足也需加以讨论。
目前慢阻肺研究比较重视对研究方案的提前注册登记。根据国家食品药品监督管理总局2013年第28号公告的要求，凡获国家药品监督管理部门临床试验批件并在我国进行临床试验(含生物等效性试验、药代动力学试验、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等)均需在"药物临床试验登记与信息公示平台" (http：//www.cde.org.cn)实施药物临床试验登记与信息公示。中国临床试验注册中心(http：//www.chictr.org.cn/index.aspx)、美国临床试验注册中心(http：//www.clinicaltrials.gov)等国际注册网站也有注册登记服务。如有可能，鼓励将研究设计方案提前发表[68,69]，这有利于提高研究者在研究方案拟定时的严谨设计，对研究结果的预判，也有利于其他人员对研究过程的严格监控和研究结果分析的准确解读。同时，由于研究方案已经详细发表，在研究结束后正式发表文章时，只需简要介绍研究方案，把更多的版面留给研究结果和进行分析讨论。
本规范概述了慢阻肺的定义、严重程度及临床分期，药物临床试验的给药途径和常用药物，药物临床试验的基础如设计原则、试验分期和分类、试验人群分组、受试者入选和排除标准、样本量设计、统计学分析方法、疗效观察指标、主要和次要疗效终点设置、安全性评估、试验时相、总结报告、质量监控以及研究注意事项等与慢阻肺药物临床试验设计和实践密切相关的主要问题。期望本规范能为促进我国今后慢阻肺药物临床试验的规范开展、提高其研究水平做出积极贡献。
本规范制定专家组成员
国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任：广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心呼吸疾病国家重点实验室(钟南山)
国家呼吸系统疾病临床医学研究中心成员单位及主要负责人(按中心成员单位名称汉语拼音排序)：北京大学第三医院呼吸内科(贺蓓、朱红)；北京大学第一医院呼吸与危重症医学科(王广发)；北京协和医院呼吸内科(王孟昭、柳涛)；复旦大学附属中山医院呼吸科(张新、朱蕾、宋元林)；第三军医大学第二附属医院呼吸内科(王长征)；第四军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科(金发光、刘伟)；福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科(林其昌、陈公平)；广东医科大学附属医院呼吸内科(吴斌)；广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心呼吸疾病国家重点实验室(郑劲平、马锦芳、江梅、钟南山)；贵州省人民医院呼吸与危重症医学科(张湘燕、叶贤伟)；河南省人民医院呼吸内科(张晓菊、赵丽敏)；华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸内科(徐永健、赵建平)；吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科(张捷)；江苏省人民医院呼吸与危重症医学科(黄茂、吉宁飞)；解放军福州总医院呼吸与危重症医学科(赖国祥、刘玮、袁家玲)；解放军总医院呼吸内科(解立新)；兰州大学第一医院呼吸科(刘晓菊)；内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科(孙德俊、云春梅)；青岛市市立医院呼吸内科(唐华平、刘学东)；山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科(肖伟)；汕头市中心医院呼吸内科(黄斌)；上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科(瞿介明、时国朝、李庆云)；深圳市人民医院呼吸与危重症医学科(邱晨、李富荣、傅应云)；四川大学华西医院呼吸与危重症医学科(李为民、梁宗安、陈勃江)；西安交通大学第一附属医院呼吸与危重症医学科(杨岚、朱柏)；新疆维吾尔自治区人民医院呼吸与危重症医学科(杨晓红)；云南省第一人民医院呼吸内科(张云辉、廖凤)；浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科(沈华浩、李雯)；浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科(周建英)；郑州大学第一附属医院呼吸内科(张国俊)；中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科(康健)；中南大学湘雅二医院呼吸内科(陈平)；中南大学湘雅医院呼吸内科(胡成平)；中山大学附属第一医院呼吸内科(郭禹标)
国家食品药品监督管理总局药品审评中心化药临床一部(杨志敏、孙艳喆、赵德恒、耿莹)
起草人：广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心呼吸疾病国家重点实验室(马锦芳、江梅、郑劲平)
