任守臣; 田朝霞; 邓亚仙; 王雅洁; 武小娟; 张元贞; 高宝勤

doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.04.009

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• 临床研究 •

尼曼匹克病C型的临床表现及基因突变特点分析

中华医学杂志, 2018,98(4) : 284-288. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.04.009

摘要

目的

分析尼曼匹克病C型(NPC)患者的临床表现和基因突变特点，观察疾病的治疗效果和预后。

方法

收集2013年7月至2017年2月在首都医科大学附属北京天坛医院就诊的10例NPC患者，对其临床表现、常规化验检查和基因突变特点进行分析，并随访其治疗效果和预后。

结果

10例NPC患者，男5例，女5例，就诊年龄42 d～14岁；包括2例新生儿型、4例早期婴儿型、2例晚期婴儿型和2例青少年型。所有患者均有明显的脾大，5例伴有肝大。头部磁共振示8例脑萎缩、2例胼胝体变细及2例脑白质区异常信号。10例患者共检出18种NPC1基因突变，其中11种为已知突变，另7种为新突变，包括3种错义突变：c.3683T>C (p.Met1128Thr)、c.1926G>C(p.Met642Iie)和c.3006C>G(p.Phe1002Leu)；2种无义突变：c.1142G>A(p.Trp381Ter )和c.3229C>T(p.Arg1077Ter)；1种微小缺失突变：c.1385-1386del；1种剪切位点突变：c．1757＋5G>A。平均随访25(3～66)个月，丙咪嗪使5例患者的痴笑猝倒发作减轻，丙戊酸钠和卡马西平分别使2例和1例患者的癫痫发作程度减轻，随访结束时4例死亡，其余患者的病情均呈进行性加重。

结论

NPC1基因突变谱具有高度异质性，中国人NPC1基因的突变热点可能与欧州国家不同。NPC患者的神经系统表现与其发病年龄有关。丙咪嗪对控制痴笑猝倒发作有效，卡马西平或丙戊酸钠可能在病程早期对控制癫痫发作有效。

引用本文: 任守臣, 田朝霞, 邓亚仙, 等. 尼曼匹克病C型的临床表现及基因突变特点分析 [J] . 中华医学杂志, 2018, 98(4) : 284-288. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.04.009.

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尼曼匹克病C型(NPC)是一种极少见的常染色体隐性遗传病，临床常出现广泛的内脏器官和神经系统受累。NPC在任意年龄均可发病，其病情进展速度与神经系统症状出现年龄有明显相关性，据此把NPC分为早期婴儿型(3个月～2岁)、晚期婴儿型(2～6岁)、青少年型(6～15岁)和成人型(>15岁)，此外尚有以内脏受累为主的新生儿型(0～3个月)^[1,2]。本研究对10例NPC患者的临床表现和基因突变特点进行分析，观察中国NPC患者的基因突变特点、临床特征、治疗效果及预后。

对象与方法

1．对象：

本研究为回顾性研究。病例资料来自2013年7月至2017年2月在首都医科大学附属北京天坛医院儿科就诊的患者，共有10例经基因检测确诊为NPC的患者，这些患者来自中国大陆不同地区，其中男5例，女5例，在北京天坛医院就诊年龄42 d～14岁。收集这10例患者的临床资料和实验室检查资料，包括血常规、血生化、胸片和腹部超声，9例行骨髓穿刺，8例行头部磁共振(MRI)检查。

2．基因突变检测：

采集患者及其父母静脉血各3～4 ml，采用高通量基因检测技术，对包括NPC1、NPC2、SMPD1和GBA等在内的系列遗传代谢病相关基因进行筛查。检测前签署知情同意书。采用FlexiGene DNA Kit试剂盒提取患者及家属静脉血全基因组DNA，用Nanodrop 2000超微量分光光度计测定DNA含量。用二代测序靶向捕获技术进行基因检测，用Agilent Sure Design在线工具设计针对目标基因外显子及侧翼序列(±10 bp)的靶向捕获探针，定制目标基因捕获试剂盒。采用目标序列富集试剂盒(Agilent SureSelect Target Enrichment System Kit)制备目标基因捕获文库(实验过程包括超声破碎DNA片段、文库构建、杂交捕获、捕获文库扩增和纯化)，使用Agilent Bioanalyzer 2100仪器文库对DNA样本进行检测，应用NEXTSEQ500测序仪上机测序，测序的原始数据经RTA software、CASAVA software、BWA、Genome Analysis Toolkit生物信息软件分析，评估测序质量并生成单核苷酸变异报告，对候选变异采用Sanger法进行验证。

3．治疗与随访：

确诊后针对患者出现的临床表现采取个体化的对症治疗。出院后每隔3个月进行电话或邮件随访，每隔6～12个月门诊随访，了解病情进展并酌情调整用药；期间病情有明显变化，随时就诊或电话、邮件随访。

结果

1．临床表现：

10例NPC患者中，2例在出生后2～3 d起病，平均就诊年龄1.5个月，主要表现为新生儿黄疸消退延迟、腹胀、纳差和体重增长缓慢，伴肌张力减低和轻度精神运动发育迟缓。8例以精神运动发育倒退或伴脾大为主诉就诊，平均就诊年龄为8.4(3.3 ～14.2)岁，这8例患者均有反复呼吸道感染史或多次肺炎史，神经系统症状的出现年龄在1.3 ～ 7.3岁，表现为进行性脑病、语言障碍及共济失调等，部分出现了典型的垂直性核上性眼肌麻痹(VGSP)、痴笑猝倒发作和肌张力障碍，伴或不伴有癫痫发作和睡眠障碍等(表1)。

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表1

10例尼曼匹克病C型患者的临床资料及NPC1基因检测和随访结果

表1

10例尼曼匹克病C型患者的临床资料及NPC1基因检测和随访结果

例序	性别	就诊年龄	发病年龄	个体化表现	实验室检查结果	随访年龄	结局	NPC1结果	预测氨基酸变化
1	女	14岁2个月	7岁3个月	共济失调、肌张力障碍、VGSP，痴笑猝倒发作，步态不稳、睡眠障碍，癫痫	泡沫细胞；脾大；左侧半卵圆中心白质异常信号，脑萎缩；全脑大量尖波	16岁5个月	偶有抽搐，可独行数十米	c.2597T>C	p.Met866Thr
1	女	14岁2个月	7岁3个月	共济失调、肌张力障碍、VGSP，痴笑猝倒发作，步态不稳、睡眠障碍，癫痫	泡沫细胞；脾大；左侧半卵圆中心白质异常信号，脑萎缩；全脑大量尖波	16岁5个月	偶有抽搐，可独行数十米	c.3175C>T	p.Arg1059Ter
2	男	12岁3个月	6岁8个月	共济失调、肌张力障碍，VGSP，痴笑猝倒发作，步态不稳、癫痫	血小板减低；肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大；全脑大量尖波、尖慢波；脑萎缩	17岁8个月	频繁抽搐，丧失自理能力	c.3229C>T	p.Arg1077Ter
2	男	12岁3个月	6岁8个月	共济失调、肌张力障碍，VGSP，痴笑猝倒发作，步态不稳、癫痫	血小板减低；肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大；全脑大量尖波、尖慢波；脑萎缩	17岁8个月	频繁抽搐，丧失自理能力	c.3683T>C	p.Met1128Thr
3	女	10岁5个月	5岁6个月	共济失调、肌张力障碍、VGSP，痴笑猝倒发作，步态不稳、癫痫	泡沫细胞；脾大；全导大量尖波、尖慢波；脑萎缩	12岁2个月	频繁抽搐，丧失自理能力	c.1142G>A	p.Trp381Ter
3	女	10岁5个月	5岁6个月	共济失调、肌张力障碍、VGSP，痴笑猝倒发作，步态不稳、癫痫	泡沫细胞；脾大；全导大量尖波、尖慢波；脑萎缩	12岁2个月	频繁抽搐，丧失自理能力	c.2974G>T	p.Gly992Trp
4	男	14岁2个月	5岁6个月	共济失调、肌张力障碍、VGSP，痴笑猝倒发作，癫痫	白细胞和血小板减低；肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大，肝稍大；脑白质区异常T2信号，脑萎缩；全导大量高幅尖波、尖慢波	18岁3个月	频繁抽搐，丧失自理能力	c.1926G>C	p.Met642IIe
4	男	14岁2个月	5岁6个月	共济失调、肌张力障碍、VGSP，痴笑猝倒发作，癫痫	白细胞和血小板减低；肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大，肝稍大；脑白质区异常T2信号，脑萎缩；全导大量高幅尖波、尖慢波	18岁3个月	频繁抽搐，丧失自理能力	c.2974G>T	p.Gly992Trp
5	女	4岁2个月	1岁9个月	痴笑猝倒发作，肌张力减低	肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大；胼胝体变薄，脑萎缩	5岁9个月	丧失大部分自理能力	c.3100G>A	p.Gly1034Arg
5	女	4岁2个月	1岁9个月	痴笑猝倒发作，肌张力减低	肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大；胼胝体变薄，脑萎缩	5岁9个月	丧失大部分自理能力	c.346C>T	p.Arg116Ter
6	男	3岁4个月	1岁4个月	肌张力减低	肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大，肝稍大；胼胝体变薄，脑萎缩	4岁9个月	死亡	c.3006C>G	p.Phe1002Leu
6	男	3岁4个月	1岁4个月	肌张力减低	肝损害；间质性肺炎；泡沫细胞；脾大，肝稍大；胼胝体变薄，脑萎缩	4岁9个月	死亡	c.1757＋5G>A	/
7	女	6岁5个月	1岁9个月	VGSP、肌张力正常	脾大，肝稍大；泡沫细胞；脑萎缩	7岁8个月	死亡	c.1501G>T	p.Asp501Tyr
7	女	6岁5个月	1岁9个月	VGSP、肌张力正常	脾大，肝稍大；泡沫细胞；脑萎缩	7岁8个月	死亡	c.1800delC	p.I601FfsX13
8	女	3岁3个月	1岁3个月	肌张力下降	肝损害；全血三系减低；间质性肺炎；脾大；泡沫细胞，脑萎缩	4岁5个月	死亡	c.2833G>A	p.Asp945Asn
8	女	3岁3个月	1岁3个月	肌张力下降	肝损害；全血三系减低；间质性肺炎；脾大；泡沫细胞，脑萎缩	4岁5个月	死亡	c.3718G>A	p.Gly1240Arg
9	男	2个月3天	新生儿期	肌张力轻度减低	肝损害；胆红素升高，直接胆红素为主；肺炎；肝脾大；未发现泡沫细胞	5个月	死亡	c.1832A>G	p.Asp611Gly
9	男	2个月3天	新生儿期	肌张力轻度减低	肝损害；胆红素升高，直接胆红素为主；肺炎；肝脾大；未发现泡沫细胞	5个月	死亡	c.2833G>A	p.Asp945Asn
10	男	1个月12天	新生儿期	肌张力轻度减低，轻度发育迟滞	肝损害；胆红素升高，直接胆红素为主；肺炎；肝脾大	8个月	肌张力低，　发育稍落后	c.2972-2973del	p.Q991Rfs*15
10	男	1个月12天	新生儿期	肌张力轻度减低，轻度发育迟滞	肝损害；胆红素升高，直接胆红素为主；肺炎；肝脾大	8个月	肌张力低，　发育稍落后	c.1385-1386del	p.V462Dfs*14

注：VGSP：垂直性核上性眼肌麻痹

2．检查结果：

2例新生儿型NPC患者有明显的肝功损害、血胆红素升高、肺炎和肝脾大。8例以神经系统受累为主的患者中，3例出现血小板减少、白细胞减低或全血细胞减少，部分有肝功异常和间质性肺病，均有脾大，3例伴轻度肝大(表1)，骨髓检查均发现有泡沫细胞(图1)；在初次就诊或其后的随访中，头部MRI示进行性加重的脑萎缩(图2A，图2B)，2例有胼胝体变薄(图2C)，2例见脑白质区异常信号(图2D)。

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图1

尼曼匹克病C型患者的骨髓涂片　箭头示骨髓中的泡沫细胞(HE染色　×1 000)

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图1

尼曼匹克病C型患者的骨髓涂片　箭头示骨髓中的泡沫细胞(HE染色　×1 000)

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图2

尼曼匹克病C型患者头部核磁共振图像　A图：例4早期T₂WI，脑室增大，沟裂池轻度增宽，轻度脑萎缩；B图：例4晚期Flair图像，脑室增大，沟裂池增宽，严重脑萎缩；C图：例5早期T₁WI，箭头示胼胝体变薄；D图：例1早期Flair图像，箭头示左侧半卵圆中心异常信号

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图2

3．基因检测结果(图3)：

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图3

例1患者及其父母NPC1基因分析结果　A图：例1　第2597位碱基T>C改变，B图：例1　父亲第2597位碱基T>C改变，C图：例1母亲第2597位碱基为野生型；D图：例1第3175位碱基C>T改变，E图：例1父亲第3175位碱基为野生型，F图：例1母亲第3175位碱基C>T改变；箭头所示为突变位点

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图3

本组10例患者，在NPC1的两个等位基因中共发现18种形式的致病性突变，其中4种无义突变，3种缺失突变，1种内含子区剪切位点的突变，其余10种为错义突变。本研究发现了7种新突变：c.3683T>C (p.Met1128Thr)、c.1926G>C(p.Met642Iie)、c．3006C>G(p.Phe1002Leu)、c.1142G>A(p.Trp381Ter)、c.3229C>T(p.Arg1077Ter)、c.1385-1386del(p.V462Dfs*14)和c．1757＋5G>A，既往未见公开报道，经查询1000Genomes和dbSNP数据库，发现这7种突变在人群中发生频率极低，不属于多态性变化，经Mutation Taster软件预测为致病性突变。

4．随访结果：

随访中发现，癫痫发作早期应用卡马西平和丙戊酸钠分别使2例和1例患者的癫痫发作程度减轻，随时间进展均又加重，更换或添加其他抗癫痫药物治疗，亦不能减轻癫痫发作，成为难治性癫痫。5例有痴笑猝倒发作的患者在服用丙咪嗪后，发作减轻，但目前的治疗均未能阻止病情的持续进展。随访25(3 ～ 66)个月，死亡4例，存活的6例患者病情均呈进行性加重，5例已丧失独立行走能力(其中1例为婴儿，尚未能独立行走)，仅1例尚能独行数十米。

讨论

NPC是因NPC1或NPC2基因突变引起的常染色体隐性遗传病，据欧美国家对出生人口进行的大规模基因筛查估计，NPC出生人口发病率约在1/10万^[3,4]，其中95%是由NPC1突变所致，另有4%～5%与NPC2突变有关^[1,3,5]。NPC1位于18q11-q12^[6]，有25个外显子^[7]，目前已发现的致病性突变超过300种(www.hgmd.cf.ac.uk)。在不同国家或地区，NPC1的突变热点不同，来自欧洲的报道中，最常见的是c.3182T>C(p.Ile1061Thr)，占西欧地区报道总数的20%^[8,9,10]，其他常见突变位点还有c. 2324A>C (p.Gln775Pro)、c. 530G>A (p.Cys177Tyr)^[10]和c. 3019C>G (p.Pro1007Ala)^[9]；报道的另一常见突变位点为c.2974G>T(p. Gly992Trp)，主要来自加拿大^[11,12]。本组10例患者共发现18种类型的NPC1突变，11种为已报道的致病性突变，例3和例4携带有c.2974G>T(p. Gly992Trp)的突变，与加拿大报道的突变热点相同，未发现欧洲国家报道的上述4个突变热点。本研究发现的7种新突变中，c.1142G>A和c.3229C>T为无义突变，c.1385-1386del为微缺失导致的移码突变，c.1757＋5G>A为内含子区剪切位点的突变，预测上述突变对蛋白的空间结构和功能将产生重大影响。c.3683T>C、c.1926G>C和c.3006C>G为错义突变，预测的氨基酸变化为p.Met1128Thr、p.Met642IIe和p.Phe1002Leu，根据预测的氨基酸变化，对NPC1蛋白采用Polyphen-2软件进行评估，结果均为有害，有可能导致临床发病。

NPC的临床表现复杂多变，确立诊断需要有组织化学或分子遗传学结果的支持，但延误诊断的主要原因还是临床人员缺乏对NPC的基本认识^[13,14]。延迟的新生儿黄疸/胆汁淤积、脾脏肿大、VGSP、痴笑猝倒发作和认知能力下降/痴呆等表现，是诊断NPC最强的提示因素^[15,16]。

NPC在胎儿期即可表现为胎儿水肿或胎儿腹水。新生儿期发病多表现为广泛内脏受累的非特异性症状，常出现黄疸消退延迟、肝脾肿大、间质性肺病或伴有肌张力减低和精神运动发育迟滞^[16]。本组中有2例在新生儿期发病，其临床表现与文献报道情况相符，基因检测发现这两例患者均携带有NPC1基因的复合杂合突变。随访过程中，例9的肝功损害呈进行性加重，黄疸持续未消退，胆汁酸持续增高，5月龄时死于肝功能衰竭。例10经对症支持治疗后，4月龄左右黄疸逐渐消退，6月龄时胆汁酸降至正常，仍有轻度的肝功损害和脾大，8月龄时神经发育评估显示有轻度精神运动发育迟滞。

早期婴儿型NPC患者，起病隐匿，发病初期主要表现为肝脾大或脾大，部分患者的肝脾大持续多年，直到出现神经系统症状而就诊时才被发现。晚发婴儿型或青少年型NPC患者的脾大可能在神经系统症状出现前数年已经存在^[16]，而肺部浸润导致的间质性肺病，也明显早于神经系统症状，部分患者在疾病早期还会出现肝大和肝功异常，这些儿童早期出现的症状，往往是疾病的首发症状^[16]，但各型NPC在内脏方面的表现缺乏特异性，而神经系统的表现差异较大^[16]。本组4例早期婴儿型NPC患者的神经系统首先表现为精神运动发育倒退，而2例晚发婴儿型和2例青少年型NPC患者的共济失调、动作笨拙、饮水呛咳和构音障碍等小脑受累的症状出现较早，相对而言认知能力损害出现较晚。另外，早发婴儿型患者中有3例表现为肌张力减低，而在晚发婴儿型和青少年型患者却表现为明显的肌张力障碍。VGSP和痴笑猝倒发作在早期婴儿型患者中出现的频率均为1/4，也明显低于晚发婴儿型(2/2)和青少年型NPC患者(2/2)，此外，本组病例中的癫痫发作也仅见于晚发婴儿型和青少年型患者。这些均提示NPC的神经系统表现具有高度异质性，其临床症候学与神经系统症状的出现年龄相关。

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贡献者信息

任守臣

100050　首都医科大学附属北京天坛医院儿科

田朝霞

100050　首都医科大学附属北京天坛医院儿科

邓亚仙

100050　首都医科大学附属北京天坛医院儿科

王雅洁

100050　首都医科大学附属北京天坛医院儿科

武小娟

100050　首都医科大学附属北京天坛医院儿科

张元贞

100050　首都医科大学附属北京天坛医院检验科

高宝勤

100050　首都医科大学附属北京天坛医院儿科

通信作者

任守臣

100050　首都医科大学附属北京天坛医院儿科

Email：bouyren@126.com

关键词

尼曼匹克病C型; 基因; 突变;

基金项目

北京市中医药科技项目（JJ2014-26）

历史

出版日期：2018-01-23

收稿日期：2017-10-09

本文编辑

张媛

Clinical Research Article

Clinical features and gene mutation analysis of patients with Niemann-Pick disease type C

Shouchen Ren, Zhaoxia Tian, Yaxian Deng, Yajie Wang, Xiaojuan Wu, Yuanzhen Zhang, Baoqin Gao

Published 2018-01-23

Cite as Natl Med J China, 2018, 98(4): 284-288. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.04.009

Abstract

Objective

To analyze the clinical manifestations, therapeutic efficacy, prognosis and characteristics of NPC1 mutation in Chinese patients with Niemann-Pick disease type C(NPC).

Methods

Ten unrelated Chinese NPC patients were diagnosed by NPC1 mutation analysis from July 2013 to February 2017 in Beijing Tian Tan Hospital of Capital Medical University. Clinical data of 10 cases were analyzed retrospectively which included clinical manifestations, laboratory results and NPC1 gene mutation features, and a series of follow-up were carried out about therapeutic efficacy and prognosis.

Results

Ten patients suffering from NPC included 5 males and 5 females, aged from 42 days to 14 years when they presented to Tian Tan Hospital. According to their age of neurological onset, 4 were in early infantile period, 2 in late infantile period, 2 in juvenile periods, and the other 2 cases in neonatal period. They all presented with splenomegaly, 5 of 10 accompanied with hepatomegaly. Two cases of neonatal subtype presented mainly with delayed neonatal cholestatic jaundice and hepatosplenomegaly, accompanied with decreased muscle tone and slight psychomotor retardation. The other 8 cases presented with severe neurological involvement, such as progressive encephalopathy, ataxia and language impairment, 4 with dystonia, 3 with decreased muscle tension, 5 with vertical supranuclear gaze palsy, 5 with gelastic cataplexy, and 4 with epilepsy. Eight of 9 cases presented with foam cells in their bone marrow. Head MRI showed diffuse cerebral atrophy in 8 cases, thin corpus callosum in 2 cases, and brain white matter abnormal signals in 2 cases. Among 10 cases, 18 different mutations of NPC1 allelic genes were identified including 11 reported mutations, 3 novel missense mutations: c. 3683T>C (p.Met1128Thr), c.1926G>C (p.Met642Iie) and c. 3006C>G (p.Phe1002Leu), 2 novel nonsense mutation: c. 1142G>A(p.Trp381Ter ) and c. 3229C>T(p.Arg1077Ter), 1 novel minimal deletion mutation: c. 1385-1386del, and 1 novel intron mutation: c. 1757+ 5G>A. In 5 cases, the symptom of gelastic cataplexy was alleviated by imipramine, and the convulsion was relieved by valproate in 2 cases, by carbamazepine in 1 case at the beginning of seizure. During the 25 (3-66) months of follow-up, 4 cases died, the others′ neurological symptoms were deteriorated progressively.

Conclusions

The NPC1 gene mutation were high heterozygous in this group, and 7 novel mutations enriched the gene mutation spectrum of NPC1. The neurological manifestations were complicated in patients with NPC, and the symptomatology would be different according to their onset age of neurological symptoms. There might be effective symptomatic treatment for gelastic cataplexy by imipramine and for convulsion by valproate or carbamazepine.

Key words:

Niemann-Pick disease type C; Gene; Mutation

Contributor Information

Shouchen Ren

Department of Pediatric, Beijing Tian Tan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China

Zhaoxia Tian

Yaxian Deng

Yajie Wang

Xiaojuan Wu

Yuanzhen Zhang

Baoqin Gao

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