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经典的理论认为1型糖尿病(Type 1 Diabetes，T1D)是一种由于自身免疫所导致的胰岛β细胞大量破坏，从而使胰岛素分泌数量绝对减少所致的糖代谢紊乱疾病。明显的"三多一少"症状以及糖尿病酮症或酮症酸中毒起病常被认为是其典型的首发临床表现，而T1D患者一经诊断，除了部分患者经历"蜜月期" (指部分新诊断糖尿病患者在诊断糖尿病数月之内，胰岛功能尚可，可以脱离胰岛素而良好地控制血糖，这段时间一般不超过半年)之外，均需要终身胰岛素治疗维持生命，严重影响患者的身体健康及生活质量。有研究表明，在过去的30年中，T1D的发病率提高了数倍，目前欧洲T1D在儿童患者的发病率正以每年3%～5%的速度增长。与此同时，随着近年来对于T1D发病机制研究的深入，关于T1D的预测及其预防方面也取得了一定进展。本文将对最近关于T1D预测等方面的最新研究作一综述，以期能为国内T1D预测预防研究的开展提供线索。
Eisenbarth[1]早在1986年就提出了经典T1D的自然病程模型，他指出在T1D患者出现临床症状并诊断时，其胰岛β细胞数量已减少了至少70%；而在出现临床症状之前的很长一段时间内，胰岛β细胞的自身免疫破坏就已经开始，并将先后经历胰岛素释放正常，胰岛素释放下降但血糖正常或糖耐量异常，最后出现明显的糖尿病症状及高血糖。
近几年，由于对T1D自然病程的研究深入以及对于T1D预测预防的重视，一种新的概念已经被提出：T1D "症状前期"或"无症状期" 。它主要是指已经存在多个胰岛自身抗体阳性的个体，逐渐从血糖正常转变为糖耐量异常的这个时期[2,3]，这个概念的提出主要是基于对于T1D高危人群的多年随访研究所得出的有利证据：已有研究表明合并多胰岛自身抗体阳性的儿童进展为显性T1D的概率为11%左右[4]。由此可见，发现与筛查多抗体阳性的个体对于T1D预防的重要性。而"症状前期" T1D这个概念的提出，不但给我们提供了一个早期诊断T1D的新思路，更是为T1D的预防和控制T1D高危人群胰岛β细胞破坏指出了一条新的道路。
与此同时，随着"症状前期"概念的提出以及对于T1D自然病史的研究逐渐深入，大家发现仅仅针对T1D家族史和携带T1D高危人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)是远远不够的，因为此类人群仅占最终将发展为T1D个体总数的10%～15%[5]。因此，国际上最新提出，应该将对于T1D的高危人群的筛查范围扩大到一般群体，这样才能更大限度地识别处在"症状前期"的T1D患者，并尽早对其进行临床干预，以延缓其自身免疫对胰岛β细胞的破坏。
HLA分子是细胞表面所存在的一种糖蛋白，由一条α重链(被糖基化的)和一条β轻链非共价结合而成。其编码的功能基因主要分为三大类：Ⅰ类基因包括HLA-A、B、C等；Ⅱ类基因包括HLA-DR、DQ和DP等；以及非典型的Ⅲ类。经典HLA-Ⅱ类分子(DR、DQ、DP)的表达局限在特定细胞群，主要是抗原提呈细胞，例如树突状细胞、巨噬细胞等。经典的HLA-Ⅰ类和HLA-Ⅱ类分子主要表达于除绒毛膜滋养层细胞以外所有的有核细胞表面，生物学功能是作为抗原提呈分子，将其所在细胞处理后的抗原肽段提呈给T细胞，启动适应性免疫。而HLA复合体的不同基因座上拥有不同的等位基因，这就造成了HLA复合体在人群中存在许多变异体(多态性)，而其基因座上等位基因的特定排列组合(单体型)将作为一个遗传单位，将HLA遗传信息传给子代。
已经有众多研究揭示了HLA-Ⅱ类单体型与胰岛自身抗体的关系，其中HLA-DR-DQ基因型被认为在胰岛自身抗体的血清学转化上起着不可替代的作用[6]，有研究表明，在斯堪的纳维亚半岛的T1D儿童患者中，90%存在HLA-DR3-DQ2和HLA-DR4-DQ8中的任意一个单体型或者同时存在这两种[6]，不管是在西方人群还是亚洲人，HLA-DRB1*03-DQB1*0201 (DR3/DQ2)或DRB1*04-DQB1*0302(DR4/DQ8)是T1D的易感基因型，而HLA-DQB1*0602是保护性基因型[7]。而存在HLA DR3-DQ2的T1D儿童患者第1个出现阳性的抗体主要是谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody, GADA)，存在HLA DR4-DQ的T1D儿童患者第1个出现阳性的抗体主要是胰岛素抗体(insulin autoantibody, IAA)[8,9]。与此同时，随着二代测序技术的出现，其他HLA-Ⅱ类分子例如HLA-DRB3、HLA-DRB4和HLA-DRB5都被认为和胰岛自身抗体以及T1D高发病风险相关[10,11]。
其他非HLA复合体的基因，尤其是其单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)对于T1D的发病风险已经有相当深入的研究。SNP主要是指在由于单个核苷酸的变化所导致的DNA序列的多态性变化，这种变化主要包括单个碱基的转换或者颠换。SNP可能不仅会造成其所翻译的蛋白氨基酸序列改变(同义)，也可能造成翻译蛋白氨基酸序列的改变(非同义)。已经有多个基因的SNP被证明与T1D的发病有明确联系。
胰岛素基因rs689的A/A SNP，其A基因型被认为和IAA阳性有明确联系，而PTPN22基因的SNP也被认为和IAA阳性有明确联系[12]。CTLA4基因SNP的G基因型被认为与GADA阳性有明确联系[8]。但是这些联系均被认为和HLA-Ⅱ类分子的单体型有关系，例如存在HLA-DR3-DQ2/HLA-DR3-DQ2单体型个体，出现GADA阳性主要是和CCR7、TNFAIP3、SH2B3和CD226有关系[13]。另有全基因组分析已经发现了超过100种基因多态性与T1D发病有明确联系。但是关于非HLA的相关基因与T1D发病的研究中，得出的相对危险度都较小，因此关于这一类基因能否被用来预测T1D发病，目前还存在争议[14]。
T1D作为一种复杂的异质性疾病，决定了它不可能仅依靠一种遗传标志物甚至是一种高通量的遗传预测模型，就能准确评估疾病的发生和发展；同时，随着表观遗传学的发展，例如非编码RNA等也应该被纳入研究范围中来，进一步补充传统遗传标志物的不足，和丰富关于T1D遗传背景的致病机制。
早在30多年前，已经有科学家证实在发生T1D之前，个体就会出现胰岛自身抗体阳性，然而目前在应用胰岛自身抗体预测T1D只能与少数HLA分子相关联，且并未发现任何与胰岛自身抗体血清转换及其滴度有明确相关的环境因素。
但是不可否认的是，随着近些年关于T1D发病机制以及自身免疫研究的深入，胰岛自身抗体用于预防以及预测T1D的作用被进一步证实，并起到指导临床医师识别T1D高危人群的作用。已有许多国外研究表明，胰岛自身抗体的血清学转换很少发生于年龄<6个月的婴儿，血清转为阳性高峰年龄多在1岁左右[8]。对于血清转换时间的深入了解，更进一步指导了筛查T1D高危人群的时间窗。同时，合并多胰岛自身抗体阳性的患者，其进展为T1D的风险也大大提高。血清转换出现2个胰岛自身抗体或以上的儿童，其在童年及青少年发展为T1D的风险高达80%，合并多胰岛自身抗体阳性的儿童，其在10年内，每年发展为T1D的风险将一直保持在11%[4]。
每种胰岛自身抗体均有其各自特点，IAA在多数T1D高危人群中是最早出现的，而在IAA和GADA是在儿童中最常见的抗体类型，成人发展为T1D的抗体标志物则为GADA[15]。并且，IAA和GADA还存在不同的亚型，主要是根据其对抗原不同的亲和性和特异性来进行区分。例如，低亲和力的IAA通常在2岁后出现血清转换，同时也没有预测T1D发生的作用；相反，高亲和力的IAA通常出现在2岁之前，同时和多种胰岛抗体的血清转换以及T1D的发展有明确关系[16]。因此，有必要在筛查T1D高危人群时，同时检测胰岛自身抗体的相关亚型。
同时，胰岛自身抗体的滴度和T1D发病风险也有明确联系，但是并非滴度越高的个体发展为T1D的风险越大。而胰岛自身抗体的滴度也在动态变化中，常常表现出迅速上升，而后缓慢下降，且所有抗体滴度的变化通常不会同时发生，由于抗体滴度的不断波动，所以可能目前仅仅单凭一次抗体筛查仍然会漏诊一部分T1D高危人群，多次抗体检查由此看来是十分必要的，但是目前尚无对抗体筛查次数的共识。大多数情况下，对于胰岛自身抗体的筛查只会进行一次，而多次检测仍仅仅在少数T1D预防性试验中。
近些年，随着表观遗传学的发展，胰岛β细胞损伤的生物学标志物在预测T1D的发生发展方面已经得到长足进步。表观遗传是指在核苷酸序列不发生改变的情况下，对基因的表达进行调控。目前常见的表观遗传学调控主要包括DNA甲基化、核蛋白乙酰化以及非编码RNA。而在指示胰岛β细胞破坏上，非编码RNA中的微RNA(miRNA)以及DNA甲基化是目前研究的热点[17]。
miRNA是一种高度保守的非编码RNA，主要是通过抑制翻译或者使mRNA降解来对基因的表达起到负性调节作用，它在细胞的增殖、分化以及凋亡中起到重要作用。已有研究证实miRNA-375，一种在胰岛β细胞特异性miRNA[18]，能准确指示非肥胖糖尿病(non-obese diabetic, NOD)小鼠以及链脲菌素处理小鼠的胰岛β细胞破坏，且早于血糖变化[19]，并且其水平与T1D诊断6个月后的残留胰岛功能呈负相关[20]，提示miRNA-375在T1D发病的预测上能起到一定作用。最新多个前瞻性队列研究已经证实了miRNA可以预测T1D患者的胰岛功能[20,21]，但是目前缺乏对T1D高危患者的前瞻性队列研究，因此miRNA是否能用于T1D的临床预测还尚未可知。
DNA甲基化主要是指基因的启动子中含有多个富含双核苷酸"CG"的区域，称为CpG岛，而其中的胞嘧啶(C)上常常有一个甲基修饰，即5-甲基胞嘧啶。甲基化对基因的表达起负性调节作用，对于基因的组织特异性表达的调控起着决定性作用[22]。而检测血清中由于胰岛β细胞破坏所释放的非甲基化胰岛素DNA已经被证实不但能够区分T1D高危人群[23]，甚至能进一步判断T1D高危人群中究竟哪些会进展为T1D[24]；另一方面，非甲基化胰岛素DNA水平也被用来反映免疫干预对于保存胰岛β细胞的保护作用[25]。由此可见，非甲基化胰岛素DNA是一种很有前景的T1D预测生物学指标。但是因受胰岛β数量的影响[25]，且其检测手段未标准化，因此大范围推广仍难以实现。
目前对于T1D的发生主要观点是有T1D高危遗传背景的个体，在环境因素的影响下，造成对胰岛β细胞的自身免疫的激活，从而导致胰岛β细胞的破坏，经历从血糖正常直到发生临床糖尿病。因此，关于造成胰岛自身免疫破坏的环境因素相关的研究一直在持续。
在众多因素当中，病毒感染与T1D的发生关系研究较为深入，尤其是肠道病毒，在T1D的动物模型和患者身上得到了印证。肠道病毒对于胰岛β细胞有特殊的细胞易噬性，而且在新诊断的T1D患者胰腺中能检测到肠道病毒的存在[26]。然而，肠道病毒感染是否是引发胰岛自身免疫破坏的导火索，尚没有一致的结论。
同样的，其他环境因素，例如饮食结构、肠道菌群、环境污染、出生体重和胰岛β细胞压力，都被认为和T1D的发生有一定关系。有研究发现，在发展为T1D的儿童体内，共生细菌多样性明显少于正常对照[27]，但是其样本量较小和受试者多样性有限，此结论有待进一步被证实。亦有研究报道，牛奶的摄入量和胰岛自身免疫以及T1D有关[28]，但迄今为止没有前瞻性研究证实这一结论。
由于自身免疫反应对于胰岛β细胞的杀伤，导致了T1D的发生和发展。而这一过程中，起主要致病作用和调控作用的就是T淋巴细胞。在遗传易感性的背景(尤其是携带高危HLA分子)下，通过环境因素的激发，导致胰岛β细胞自身抗原的暴露，自身抗原表位的扩展，以及T细胞的免疫耐受失活，从而导致胰岛β细胞的自身免疫的破坏。而其中自身反应性T细胞作为整个过程的效应器，被认为是T1D预防预测甚至是治疗的关键因素。
的确，已经有研究报道自身反应性T淋巴细胞及相关的T细胞反应，在T1D高危人群未发病时就能够检测到[29]。但是由于外周血中，自身反应性淋巴细胞亚群数量较少且繁杂的分离与检测手段，使其在T1D的预测上受到了相当大的限制[30]。尽管如此，最新研究表明，在多个胰岛自身抗体阳性且糖耐量异常的T1D高危人群(儿童)中，其外周血中的携带特殊细胞表面分子的滤泡辅助T细胞比例是明显升高的[31]，这不但表明此种自身反应性滤泡辅助T淋巴细胞在T1D的致病中起重要作用，也为我们指明了另一个可能的T1D预测和免疫治疗的新方向。
经过30多年的研究，虽然目前仍缺乏准确预测T1D的手段，但是已经可以依靠对HLA-Ⅱ类基因、胰岛自身抗体和相关免疫标志物的筛查，在一定程度上筛选T1D的高危人群。然而，仍然必须面对的一个棘手问题是目前缺乏对于T1D高危人群进行干预，并延缓其进展为T1D的手段，目前仅有报道显示抗CD3单抗对于胰岛功能较好的新诊糖尿病患者有一定的延缓胰岛自身免疫破坏的作用[32]。随着我们对于T1D发病机制认识的深入和规范的预测预警技术的建立，在此基础上开展早期干预研究，必定会给T1D的预防带来新的契机和途径。
