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患者男，54岁，因"反复咳嗽、呼吸困难5个月，再发6 d"于2016年8月30日入院。5个月前患者出现干咳，伴呼吸困难，至当地医院就诊，考虑"胸腹腔积液，心包积液"，予胸腔积液抽液引流后好转。5个月来呼吸困难反复，多次入住当地医院，予抽液引流，并行左锁骨上窝淋巴结活检，病理示"肉芽肿结节"。2016年8月患者呼吸困难再发，伴发热，体温波动于37.6～38.4 ℃，遂来温州医科大学附属第一医院就诊。查胸部增强CT示"右肺中叶不张，两肺门、纵隔淋巴结肿大，两侧胸腔积液，心包积液"(图1A，图1B)，正电子发射计算机断层显像(PET-CT)示"右肺中叶不张伴代谢增高，后腹膜、脾门区及左侧膈上、下多发小淋巴结显示伴代谢轻增高，胸腹腔及心包腔积液，左侧坐骨异常高代谢结节，考虑炎性肉芽肿类或感染性病变，其中左侧坐骨病变难除外恶性肿瘤"。为进一步诊治，拟"多浆膜腔积液"收住院。既往：乙肝"小三阳"多年，"高血压病"4个月，"肾功能不全"3个月，否认结核和糖尿病病史，否认进食生食。入院查体：体温37.6 ℃，脉搏96次/min，呼吸20次/min，血压208/125 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)。双侧颈部触及直径约1.0 cm大小淋巴结，左、右腹股沟区分别触及直径约1.5、2.0 cm大小2个淋巴结。颈静脉无怒张。听诊两下肺呼吸音减低，未闻及干湿性啰音。心律齐，心音稍低钝。腹部膨隆，无压痛反跳痛，移动性浊音阳性。双下肢中度凹陷性浮肿。
注：A、B：2016年8月胸部增强CT检查：两肺门、纵隔淋巴结肿大，轻度强化，无钙化，右肺中叶不张，两侧胸腔积液，心包积液；C：2016年9月6日气管镜检查：支气管黏膜炎症样改变，右中叶、右中间段支气管黏膜局部小结节隆起；D：2016年9月9日右中叶、中间支气管黏膜活检病理(HE ×400)：支气管黏膜肉芽肿病变：支气管黏膜内多灶性类上皮样结节形成，可见郎罕细胞及大量淋巴细胞浸润，未见干酪样坏死；E：2016年9月2日骨盆MRI：左侧坐骨结节见一不规则形斑片状异常信号，T2WI呈高信号，TWI呈低信号；F：左侧坐骨结节活检病理：(HE ×200)肉芽肿病变；G：左锁骨上窝淋巴结穿刺活检标本(HE ×200)：纤维组织中见多灶上皮样细胞巢及多核巨细胞，未见明显坏死，巨细胞内可见空泡样结构，符合肉芽肿；H、I：2016年11月30日抗结核治疗2个月后胸部增强CT：右肺中叶不张，肺门及纵隔淋巴结肿大，同2016年8月相仿，双侧胸腔积液，右侧为著，心包积液较2016年8月减少；J：2016年11月30日抗结核治疗2个月后骨盆MRI：左坐骨结节髓腔内见斑片T2WI高信号影，同2016年9月相仿；K：2017年6月22日激素治疗4个月后胸部CT：肺门及纵隔淋巴结肿大，同2016年11月相仿，右侧胸腔积液；L：2017年6月22日激素治疗4个月后骨盆MRI：左坐骨结节见斑片T2WI高信号影，同2016年11月相仿；周围炎症性病变明显好转
辅助检查：血常规：白细胞6.39×109个/L，血小板272×109个/L，血红蛋白79 g/L，中性粒细胞0.737，嗜酸粒细胞0.009。尿常规：尿蛋白(＋＋)，24 h尿蛋白定量1.21 g/24 h(标本量1 000 ml)，尿隐血(＋＋＋)，24 h尿钙0.33 mmol/d (正常范围2.5～7.5 mmol/d)。血生化：总蛋白50.6 g/L，白蛋白28.3 g/L，肌酐114 μmol/L(正常范围44～97 μmol/L)，乳酸脱氢酶298 U/L(正常范围0～247 U/L)，尿酸424 μmol/L，血钙2.16 mmol/L(正常范围2.1～2.6 mmol/L)。动脉血气分析：pH值7.45，氧分压86.9 mmHg，二氧化碳分压42.1 mmHg，吸氧浓度21%。免疫系列：IgG 7.40 g/L(正常范围7.5～15.6 g/L)，血κ轻链6.21 g/L(正常范围6.3～13.5 g/L)，尿κ轻链268 mg/L(正常范围0～19 mg/L)，尿λ轻链126 mg/L(正常范围0～50 mg/L)，其余正常。T细胞亚群：淋巴绝对值1.07×109个/L(正常范围1.1～3.2×109个/L)，CD4＋细胞绝对值449个/L，CD4＋/CD8＋比值2.41。B型钠尿肽125 ng/L(正常范围0～100 ng/L)，红细胞沉降率19 mm/1 h，血β2微球蛋白5.90 mg/L (正常范围0.9～2.7 mg/L)，乙肝病毒DNA 1.2×103 U/ml(正常范围<5×102 U/ml)。外周血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阴性，血肿瘤指标正常，类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、自身抗体谱，血清免疫固定电泳、冷球蛋白均阴性。入院后予胸腹腔穿刺，胸腔积液呈黄色，有核细胞数170个/μl，淋巴细胞46%，单核巨噬细胞47%，间皮细胞5 %，分叶核2%，利凡他试验阴性，总蛋白定量25.7 g/L，腺苷脱氨酶8 U/L，乳酸脱氢酶124 U/L，癌胚抗原1.4 μg/L。腹腔积液呈淡黄色，有核细胞数190个/μl，淋巴细胞38%，分叶核39%，间皮细胞23%，利凡他试验阴性，总蛋白定量10.60 g/L，腺苷脱氨酶3.00 U/L，乳酸脱氢酶68.00 U/L，癌胚抗原0.34 μg/L。胸腔及腹腔积液病理均见淋巴细胞为主的炎症细胞，未见肿瘤细胞。
入院后支气管镜检查(图1C)。右中叶、中间支气管黏膜活检病理示：支气管黏膜表面见纤维素性渗出，黏膜内多灶性类上皮样结节形成，可见郎罕细胞及大量淋巴细胞浸润，未见干酪样坏死，符合支气管黏膜肉芽肿病变(图1D)，过碘酸雪夫(PAS)染色阴性，抗酸染色阴性。骨盆MRI示左侧坐骨结节斑片状异常信号，盆腔积液(图1E)。行左侧坐骨结节切开活检术，病理示肉芽肿病变(图1F)。外院左锁骨上窝淋巴结穿刺活检标本经温州医科大学附属第一医院病理科会诊：纤维组织中见多灶上皮样细胞巢及多核巨细胞，未见明显坏死，巨细胞内可见空泡样结构，符合肉芽肿，结合免疫组化及特殊染色结果，可符合结节病改变(图1G)，其中免疫组化及特殊染色CD68(＋＋)，CK(－)，CD34(－)，TTF-1(－)，Vim(＋＋)，P63(－)，抗酸染色(－)，PAS染色(－)，噬银染色(－)。
考虑患者为多系统损害，风湿免疫指标均阴性，多个活检标本组织病理提示肉芽肿病变，结合我国为结核高发区，遂于2016年9月18日诊断性抗结核治疗：异烟肼片(0.3 g，1次/d)、利福平胶囊(0.45 g，1次/d)、乙胺丁醇片(0.75 g，1次/d)联合可乐必妥片(0.5 g，1次/d)。抗结核治疗2个月后复查胸部增强CT示肺门及纵隔淋巴结未见明显吸收，双侧胸腔积液仍存，心包积液量减少(图1H，图1I)；复查骨盆MRI示左侧坐骨结节较前相仿(图1J)。
考虑诊断性抗结核治疗疗效欠佳，结节病不能除外，遂将支气管黏膜、左锁骨上淋巴结及骨活检标本的病理切片送至北京协和医院病理科会诊，其意见：支气管黏膜及骨组织见上皮样细胞肉芽肿结节，伴纤维组织增生，未见干酪样坏死，抗酸染色(－)，PAS染色(－)，六胺银染色(－)，倾向于结节病。考虑患者表现为多浆膜腔积液及肾功能不全，心脏结节病及肾脏结节病不能除外，遂行心脏MRI：左室壁及室间隔轻度增厚，左室舒张功能轻度减退；心超：左室壁增厚，左室舒张功能减退，左室射血分数54.7%；心电图示窦性心律。同时征得患者和家属同意后于2017年1月18日行B超定位下肾穿刺术，病理示：系膜毛细血管性肾小球肾炎，直接及间接免疫荧光见弥漫球性肾小球毛细血管壁及系膜区、局灶小动脉壁颗粒状IgG(＋＋＋)，IgG1(＋＋)，弥漫球性肾小球毛细血管壁及系膜区颗粒状IgG4(＋)，补体C3(＋～＋＋), κ轻链(＋～＋＋), λ轻链(＋)，IgG2、IgG3、IgA、IgM、补体C4、补体C1q、纤维蛋白原、HBsAg、HBcAg及白蛋白均阴性。同期复查24 h尿蛋白6.25 g/24 h(标本量700 ml)，尿隐血(＋＋＋＋)，较前增多。呼吸和肾内科讨论后考虑，患者临床上表现为肾病综合征合并肾炎综合征，诊断性抗结核治疗后尿蛋白反而增多，风湿免疫病相关指标阴性；风湿免疫相关肾病、结核病、肾结节病依据不足，考虑结节病伴随肾小球疾病，治疗棘手，预后差。患者有乙肝，建议加用抗病毒药物。遂予恩替卡韦抗病毒治疗，停用抗结核药物，间歇使用利尿药物，门诊随访。在随访中患者逐渐出现四肢周围性麻木，经家属同意后，于2017年2月4日加用糖皮质激素(甲泼尼龙片0.04 g，1次/d)。患者四肢麻木症状好转，1个月后自行减量(甲泼尼龙片0.012 g，1次/d)。4个月后复查尿蛋白(＋＋)，24 h尿蛋白1.1 g/24 h，胸部CT示纵隔淋巴结相仿，左侧胸腔积液及心包积液消失(图1K)；骨盆MRI示左侧坐骨结节，较前相仿，周围肌群炎症病变明显好转(图1L)。
结节病是一种以非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为病理特征的系统性疾病，约90%表现为胸内结节病，胸外结节病较少，约30%[1]。
胸内结节病以双侧肺门淋巴结对称性肿大多见，常累及肺实质，亦可累及支气管黏膜。文献报道结节病累及支气管黏膜是结节病活动的表现之一，支气管镜下表现为支气管黏膜小结节、充血水肿、糜烂，多数患者需接受糖皮质激素等药物治疗[2,3]。本例表现为干咳、支气管黏膜小结节，与文献相符。
骨结节病发生率在3%～13%[4]，最常累及指、趾骨，但近来报道长骨、中轴骨亦不少见[5]。可表现为骨痛，或无症状，影像学上可表现溶骨性改变及骨质破坏，PET/CT表现为18F-脱氧葡糖(18F-FDG)高摄取[6]，需与转移瘤鉴别。骨结节病的诊断需一个以上器官组织病理学证据，并排除其他已知肉芽肿疾病。本例无骨痛，影像学上提示坐骨病变，PET/CT示高摄取，骨活检示非坏死性肉芽肿，结合支气管黏膜及淋巴结活检组织病理，骨结节病诊断成立。
肺外结节病少见，骨结节病累及中轴骨罕见，临床及病理学医师未对其提高警惕，不易及时作出诊断。
骨结节病PET/CT表现为18F-FDG摄取增高，易误诊为肿瘤。
血钙及尿钙不高，肾穿刺病理提示肾小球损害，结节病难以解释肾功能损害及漏出性多浆膜腔积液，考虑结节病伴随肾小球疾病。
结节病的诊断需要临床-影像-病理诊断，病理提示非坏死性肉芽肿，同时除外结核、真菌等其他肉芽肿疾病。
结节病与不典型结核病临床表现复杂多样，病理上有时难以鉴别，除特殊染色外，需充分结合临床、影像学、T-SPOT.TB等综合分析。
结节病可累及多个器官，但也可作为伴随疾病。若一元论难以解释所有临床表现，需考虑伴随病可能。
肾结节病发生率约5%[7]，临床以钙代谢紊乱为主要表现，最终进展为肾功能衰竭，伴或不伴镜下血尿或蛋白尿。肾结节病病理上最常表现为间质性肾炎。诊断需结合临床表现，并除外肾损害的其他疾病。本例肾脏病变需考虑异常球蛋白血症，自身免疫性疾病及感染相关疾病等，但冷球蛋白、自身免疫系列、丙型肝炎抗体均阴性，诊断性抗结核治疗疗效欠佳，上述疾病难以考虑。患者有乙肝病史，乙型肝炎病毒相关性肾炎不能完全除外。该患者的肾小球疾病难以用系统性结节病解释，考虑为合并疾病。
结节病引起胸腔积液的发生率在0.7%～10%[8,9]，多为单侧，双侧少见，一般为渗出性胸腔积液，以淋巴细胞为主，腺苷脱氨酶<30 U/L，漏出液罕见[10]。本例表现为双侧漏出性胸腔积液，伴下肢凹陷性浮肿，难以用胸膜结节病解释。而有临床表现的心脏结节病占5%[1]，主要表现为非特异性心律失常、心肌病、心力衰竭等。心肌活检病理提示非坏死性肉芽肿，除外其他原因引起肉芽肿可确诊[11]；或有其他器官结节病的组织病理学证据，伴有以下1项或多项指标：(1)对激素或免疫抑制剂有效的心肌病或心脏传导阻滞；(2)难以解释的左心室射血分数下降(<40%)；(3)难以解释的持续性室性心动过速；(4)Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞；(5)心脏FDG-PET显示异常的局部摄取；(6)心脏MRI显示局部信号增强，如心肌壁或心外膜；(7)放射性核扫描显示镓摄取增强；并除外其他原因引起的心脏病变为临床诊断。本例患者经全面检查并未发现心脏结节病的证据。
本例多部位活检标本病理提示"上皮样肉芽肿"。结节病需与其他肉芽肿性疾病相鉴别。实时荧光定量PCR检测结核分枝杆菌DNA和临床-病理-影像综合评分系统对于结节病与菌阴性结核病的鉴别诊断具有较高的诊断价值[12]；可通过综合分析临床症状、胸部影像学及T-SPOT.TB检查进行鉴别[13]。我国结核病较结节病更为常见，有学者认为，病理发现肉芽肿性病变，即使没有组织坏死，也应常规进行抗酸染色，必要时真菌染色[14]；结节病的诊断必须采用严格的临床、影像学和病理学标准。
本例患者病史较长，反复就诊于多家医院，以多浆膜腔积液起病，多器官活检提示上皮样肉芽肿，特殊染色阴性，诊断性抗结核治疗无效，激素治疗后好转，考虑系统性结节病，但结节病难以解释多浆膜腔积液，而肾脏病理提示肾小球损害，无间质性肾炎表现，肾结节病依据不足，最终诊断结节病伴随肾小球疾病。
