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自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是指机体对神经元抗原成分发生异常免疫反应，导致局部或广泛的中枢神经系统(CNS)病变。随着神经免疫学研究的发展，自身抗体血清学检查方法的进步，自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来，新的抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体不断被发现，加深了人们对自身免疫性脑炎的认识。2014年Sabater等[1]发现8例以睡眠障碍为突出特征的患者，他们有共同的作用于神经元表面抗原的抗体——抗IgLON5抗体，与以往的自身免疫性脑炎不同，该病为慢性进展性病程，以异态睡眠和睡眠呼吸暂停为特征，基因检测发现HLA-DRB1*1001和HLA-DQB1*0501等位基因，血清或脑脊液(CSF)IgLON5抗体阳性。因该病罕见，临床医师对其认识不足，容易忽略IgLON5抗体的检测，误诊为神经系统变性病，本文就抗IgLON5抗体相关脑病的发病机制、临床特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后等方面进行探讨。
IgLON家族是细胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一部分，包括5种神经黏附蛋白：OPCML(IgLON1)、NTM(IgLON2)、LSAMP(IgLON3)、NEGR1(IgLON4)、IgLON5。IgLON家庭成员具有三个免疫球蛋白样结构域和糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚[2]，除了IgLON2在神经元中特异表达，其他所有的IgLON家族成员在神经元和少突胶质细胞表达。OPCML、NTM、LSAMP和NEGR1参与调节神经轴突生长和突触形成，IgLON5是近年来新发现的IgLON家族成员，基因测序发现IgLON5位于人类19号染色体[3]，其确切作用机制尚不清楚，Sabater等[1]的研究表明它可能与Tau蛋白的生理有关。
抗IgLON5抗体亚型主要是IgG4和IgG1，分别占64%和33%，抗体作用于IgLON5的免疫球蛋白样结构域2，导致细胞表面IgLON5内化、集群减少，而且在IgLON5抗体去除后不会逆转，这些反应是通过IgLON5 IgG1抗体介导的，提示IgLON5 IgG1抗体可能在抗IgLON5相关脑病中起致病作用[4]。
IgLON5抗体可以特异性识别IgLON5，应用细胞转染技术(cell-based assay ，CBA)检测敏感性高、抗原抗体亲合力强，可以检测各IgLON5抗体亚型[5]。
该病比较罕见，自2014年首先报道8例抗IgLON5抗体相关脑病以来，目前国内外文献报道20余例，我国发现4例[6]。
该病发病中位年龄64岁(范围46～83岁)，女性居多，诊断的中位时间是30个月[5]。临床多是慢性起病，缓慢进展，中位生存期5.5年[1]，首发症状以睡眠障碍和步态不稳多见，部分患者以球部症状、舞蹈病、帕金森综合征为首发和突出特征。病程中最常见的临床症状是睡眠障碍(100%)、球部症状(91%)、步态不稳(73%)[5]。
睡眠障碍是疾病进展过程中最突出的问题，几乎在所有患者病程中均可发生，主要表现为异态睡眠和睡眠呼吸暂停，部分患者白天过度睡眠。同步视频多导睡眠图(V-PSG)显示非快速眼动(NREM)期和快速眼动(REM)期睡眠行为异常和睡眠结构紊乱。NREM期患者可出现独特的运动行为异常，包括简单或复杂的发声、运动，模仿白天的活动(如吃饭、喝酒、穿针引线、涂抹香水等)。N1期正常放松的睡眠减少，N2期结构良好的睡眠纺锤波和K复合波也很少见，而N3期出现频繁的纺锤波[1]。REM期可有快速眼动期睡眠行为异常(RBD)的表现(如肢体和身体的抽动，与人争执打斗等)。大部分患者伴频繁的睡眠呼吸暂停和喘鸣，多发生在N3期，主要为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气，患者通常因血氧饱和度降低而接受持续正压通气(CPAP)或气管切开，治疗后睡眠呼吸暂停和喘鸣可缓解，但NREM期和REM期异常的运动行为仍存在。
表现为构音障碍、吞咽困难、声带麻痹、中枢性低通气。
64%的患者病程中可出现运动障碍[5]：帕金森症状、舞蹈病、口-面肌张力障碍、震颤、肌阵挛。Haitao等[7]报道一例IgLON5抗体阳性患者以口舌不自主运动起病，之后出现了运动迟缓，肌强直和震颤不明显，经多巴丝肼治疗运动迟缓有所改善，而应用苯海索、安定、泰必利、氟哌啶醇控制不自主运动无效。
64%的患者伴自主神经功能障碍[5]：大量出汗、多涎、心动过缓、室性心动过速、晕厥、尿急、尿失禁。
头颅MRI平扫＋增强扫描无特征性，大部分患者无明显异常，仅3例患者发现有脑干和小脑萎缩，1例出现海马萎缩且在FLAIR上呈现高信号[5]。18F-FDG PET/CT扫描可显示初级感觉皮质、基底节、小脑和端脑相对高代谢，免疫治疗后部分恢复正常[7,9]。
可正常，无特征性。
CSF常规、生化检查可正常或细胞、蛋白轻度升高[10]，鞘内合成免疫球蛋白及寡克隆区带(OB)目前无异常发现；血清或CSF IgLON5 IgG阳性。
可发现NREM期和REM期睡眠行为异常及睡眠结构紊乱，频繁发作的睡眠呼吸暂停和喘鸣。
86.6%的抗IgLON5抗体相关脑病患者存在HLA-DRB1*1001和HLA-DQB1*0501等位基因。
该病的病理特征是累及下丘脑和脑干被盖部神经元的tau蛋白病，过度磷酸化的3Rtau和4Rtau聚集，导致神经元缺失、胶质细胞增生，无明显炎细胞浸润。免疫组化显示病变还可在丘脑腹侧、海马和颈髓对称分布，颈髓磷酸化tau蛋白(Ptau)主要在后角聚集，前角很少受累[11]。Cagnin等[12]通过免疫组化发现一例患者除tau蛋白病理外，还在基底节、基底核、丘脑和中脑存在异常磷酸化的TDP-43，TDP-43通过小胶质细胞介导神经元死亡，也可能在抗IgLON5抗体相关脑病中起致病作用。该病的神经病理结果表明神经系统疾病可以在免疫和神经变性之间存在交叉联系。
(1)确定的诊断：发现典型的神经病理特征并在血清或脑脊液中检测到IgLON5抗体。(2)很可能的诊断：抗体情况未知，有神经病理发现，并有相应的临床史或有确定的HLA-DRB1*1001和HLA-DQB1*0501等位基因。(3)可能的诊断：有神经病理发现但没有相应的临床表现和抗体检测。
目前国内外还无公认的抗IgLON5抗体相关脑病的诊断标准。对于有以下临床特点的患者，需考虑该病的可能：(1)发病年龄的中位数在60岁左右，(2)以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽困难、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等，(3)神经影像学与常规脑脊液检查无特殊发现，(4)V-PSG可见阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、RBD，也可见NREM期和REM期均出现的异常运动、睡眠结构异常[13]。
鉴别诊断相关疾病临床特征
鉴别诊断相关疾病临床特征
| 临床特征 | 抗IgLON5抗体相关脑病 | FFI | PD | MSA | PSP | DLB |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 睡眠障碍 | NREM和REM期睡眠行为异常和睡眠结构紊乱，睡眠呼吸暂停，喘鸣 | 顽固性失眠，睡眠期间激动、多梦 | RBD | RBD，睡眠呼吸暂停 | 罕见 | RBD |
| 帕金森症状 | 可有运动迟缓，肌强直、震颤少见 | 晚期出现强直 | 有 | 有 | 轴性肌强直、向后跌倒 | 运动迟缓、肌强直，静止震颤不明显 |
| 球部症状 | 可有 | 可有 | 无 | 可有 | 有 | 无 |
| 垂直凝视麻痹 | 可有 | 无 | 无 | 无 | 有 | 无 |
| 认知功能下降 | 可有 | 有 | 晚期可有 | 20%有轻度认知下降 | 有 | 波动性 |
| 共济失调 | 可有 | 可有 | 无 | 有 | 可有 | 无 |
| 自主神经功能障碍 | 可有 | 可有 | 可有 | 有 | 可有 | 可有 |
| 精神症状 | 焦虑、抑郁 | 幻觉、错觉、妄想 | 晚期可有幻觉 | 少 | 抑郁 | 视幻觉 |
| 头颅MRI特征 | 无 | 无 | 无 | 脑桥"十字征"，"壳核裂隙" | 中脑"蜂鸟征"、"鼠耳征" | 无 |
| 病理特征 | 下丘脑和脑干被盖部神经元的Tau蛋白病 | 丘脑神经细胞大量脱失、胶质细胞增生 | 黑质多巴胺能神经元大量丢失、残存神经元内路易小体的形成 | 神经胶质细胞胞质内嗜酸性包涵体 | 神经细胞内大量Tau蛋白聚集 | 大脑皮质、边缘系统、黑质等神经元内路易小体 |
注：FFI：家族性致死性失眠症；PD：帕金森病；MSA：多系统萎缩；PSP：进行性核上性麻痹；DLB：路易体痴呆
(1)家族性致死性失眠症(familial fatal insomnia，FFI)：是一种遗传性疾病，病因为朊蛋白基因(PRNP基因)C178和C129突变，导致朊蛋白在CNS尤其是丘脑大量沉积，病理表现为丘脑和CNS其他部位神经元变性、空泡形成和胶质增生[14]。该病早期也可出现睡眠行为异常、自主神经功能障碍(阳痿、括约肌功能障碍、发热、心动过速、流泪、流涎等)、认知功能下降、构音障碍、吞咽困难，但该病失眠症表现突出，药物很难改善，有家族史，基因检测可确诊。(2)帕金森病(Parkinson′s disease，PD)：PD早期也可出现睡眠障碍，尤其是RBD，近半数患者伴抑郁、焦虑，15%～30%患者晚期发生认知障碍，二者不易鉴别，但PD运动症状突出，静止震颤常为首发，抗IgLON5抗体脑病仅部分患者出现轻度运动迟缓和肌强直，静止震颤较少见，IgLON5抗体检测有助于鉴别。(3)多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)：临床主要分为以小脑性共济失调为突出表现(MSA-C)型和以帕金森综合征型为突出表现(MSA-P)型，常伴有锥体束征、脑干受累、自主神经功能障碍的表现，睡眠障碍、RBD、呼吸方式改变、喘鸣也常见，但该病帕金森症状明显，早期缺乏认知功能障碍，常规MRI可见脑干、小脑萎缩，特征性头颅MRI可见"壳核裂隙"及桥脑"十字征"，肛门、尿道括约肌肌电图提示神经源性损害，可与抗IgLON5抗体相关脑病鉴别。(4)进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)：该病是一种罕见的神经系统变性疾病，临床上表现为垂直性核上性眼肌麻痹、姿势步态不稳、帕金森综合征、轴性肌张力障碍，并有颈强直、躯体僵硬、假性球麻痹和认知功能下降等，头颅MRI可见特征性的"蜂鸟征"、"鼠耳征"，异态睡眠较罕见[15,16]，而抗IgLON5相关脑病睡眠障碍突出，帕金森症状主要为运动迟缓，头颅MRI没有特征性病变，可与之鉴别。(5)路易体痴呆(DLB)：DLB以波动性认知功能障碍、视幻觉、帕金森综合征为临床特点，路易体为病理特征，睡眠EEG可出现REM期异常，而抗IgLON5抗体相关脑病睡眠障碍突出、可出现球部症状、帕金森症状较轻，仅部分患者有认知功能下降，且无明显波动性。
抗IgLON5抗体的发现，支持该病是一种自身免疫性疾病，大部分患者接受了静脉大剂量激素冲击及免疫球蛋白或利妥昔单抗治疗，免疫治疗后抗体滴度下降，但临床症状并无明显改善[1] ，而我国报道一例患者经静脉注射免疫球蛋白两个疗程和吗替麦考酚酯免疫抑制治疗后睡眠障碍明显改善，不自主运动完全缓解[7]。对于免疫治疗的效果，目前尚无一致的结论，但如果能早期诊治，早期给予激素或丙球治疗，或许可以缓解部分症状。该病总体预后不佳，目前文献报道13例(59%)患者死亡，其中6例在睡眠或清醒时突然死亡，心电图未发现异常，死亡原因不明，6例死于吸入性肺炎，1例死于肾上腺瘤的进展[5]。因该病目前报道较少，有关其治疗及预后信息，可能仍需要长期大样本的临床观察。
综上所述，抗IgLON5抗体相关脑病是一种新的与细胞表面和突触蛋白抗体相关的中枢神经系统自身免疫性疾病，临床表现为慢性进展性病程，几乎所有患者均有睡眠障碍，其他可有步态不稳、构音障碍、吞咽困难、痴呆、共济失调、自主神经功能紊乱、舞蹈症、垂直凝视麻痹等，病理以下丘脑和脑干被盖部神经元的tau蛋白病为特征，容易被误诊为神经系统变性病，临床医生应提高对该病的认识，对于慢性起病、睡眠障碍突出的患者要注意抗IgLON5抗体的检测，早期诊断、早期治疗或许有助于部分患者症状改善。
