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红细胞是最常见的血液输注成分，通过增加循环红细胞来增加携氧能力并改善组织供氧，是常见的医学干预手段之一。每年，全世界大约输注8 500万国际单位红细胞。通常情况下，正常成人1个国际单位红细胞(约350 ml)输注可使血红蛋白浓度提高10 g/L[1]。然而血液资源有限，增加红细胞输注的合理性和有效性，不仅可以减少红细胞输注量和输血人数，还可以降低相关风险。本文综述红细胞输注阈值、指南推荐、储存时长、血液管理计划等，希望为临床医师把握适应证及相关临床决策提供参考。
最佳红细胞输注血红蛋白浓度阈值仍未确定。在过去的5年中，很多相关指南纷纷出台，但由于缺乏高质量循证证据，各国输注实践各不相同。最佳输注方式应包括输注足够的红细胞使临床结果最优化，同时避免不必要的输注，以免增加医疗费用和使患者暴露在一些潜在风险中。
最近1项关于红细胞输注的荟萃分析综合了31个临床试验，共涉及12 587例患者，适应证包括：骨科手术、重症监护(ICU)、心脏手术、胃肠道手术、急性冠脉综合征(ACS)、血液系统恶性肿瘤和血管手术。大多数试验随机分为血红蛋白浓度(90～100 g/L)作为阈值(自由输注组)和(70或80 g/L)作为阈值(限制性输注组)。结果显示，两组之间30 d死亡率无明显差异。分析还评估了相关不良事件，包括感染(肺炎、伤口感染和血流感染)、心脏病发作、卒中和血栓等，两组也无明显差异[2]。美国和加拿大47家医院对2 016例既往有心血管事件的骨科患者的随机对照研究显示，自由输注组死亡432例，限制性输注组死亡409例，两者远期(平均随访3.1年)死亡率无明显差异[3]。美国血库协会(AABB)基于上述数据，2016年对指南做出修正，建议对住院血流动力学稳定的成人(包括危重症患者)，采用阈值为70 g/L限制性红细胞输注(强烈推荐，中等质量证据)。对于接受骨科和心脏手术及存在心血管疾病的患者，推荐限制性红细胞输注阈值为80 g/L(强烈推荐，中等质量证据)[4]。
伴有贫血的心血管病患者死亡率增加，且与贫血严重程度相关。限制性红细胞输注可能会增加既往有心血管病史、正在进行心脏手术、骨科手术后功能恢复患者的心肌梗死发生率。因此，心血管病患者可能从更高阈值红细胞输注获益。虽然没有循证证据显示限制性红细胞输注增加心肌梗死发生风险，然而一些证据支持对于患心血管疾患的患者施行自由输注方案的益处。一项纳入2 007例心脏手术的临床试验显示，虽然限制性输注和自由输注的短期疗效无差异(30 d生存率、心肌梗死或其他)，但限制性输注组90 d死亡率更高(4.2%比2.6%；HR＝1.64，P＝0.045)[5]。一项纳入110例急性缺血性心肌病的研究，限制性输注组7例死亡，自由输注组1例死亡[6]。另外1项包含936例消化道出血患者的随机试验显示，有缺血性心脏病病史的消化道出血患者，其死亡率有增加的倾向：自由输注组死亡率为3%；限制性输注组为12%[7]。一项关于心血管病的荟萃分析显示：自由输血组和限制性输血组的死亡率无明显差异，但是心肌梗死、ACS或心脏骤停的不良事件在限制性输血组更常见(4.5%比2.5%，RR＝1.78)[8]。2016例有危险因素的心血管病患者进行髋关节修复术，自由输血组(5.2%)与限制输血组(4.3%)远期死亡率相似[3]。2013年美国内科医师协会制定的输血指南主要针对患心脏病的成人，认为证据不足以支持对于无症状贫血和心脏疾患成人给予自由红细胞输注方案。建议包括对冠心病(包括心肌梗死)的住院患者采取70～80 g/L的阈值[9]。而同年美国国立综合癌症网络指南针对ACS或急性心肌梗死，建议采用100 g/L的阈值[10]。2016年英国国家指导中心推荐对于ACS，可以考虑阈值为80 g/L的红细胞输注策略以期使血红蛋白升至80～100 g/L[11]。同年AABB更新指南建议：对于接受心脏手术及存在心血管疾病的患者，推荐限制性红细胞输注阈值为80 g/L(强烈推荐，中等质量证据)。而对于ACS，指南认为目前的证据不足以推荐[4]。
3个纳入1 522例消化道出血患者的临床试验证实：30 d死亡率在限制性输血组更低(RR＝0.65)。再出血的不良事件发生率在限制性输血组也更低(RR＝0.54)。由于更多的血容量增加血管内压导致血管破裂，再出血风险率在自由输血组更高[2]。因此，对于消化道出血患者，推荐限制性红细胞输注阈值为70～80 g/L。
5个纳入2 831例骨科手术的临床试验显示，虽然限制性输血组的死亡率稍高(RR＝1.27)，但两组差异无统计学意义[2]。AABB指南指出，对于接受骨科手术的患者，推荐限制性红细胞输注阈值为80 g/L(强烈推荐，中等质量证据)[4]。
5个纳入2 840例ICU成人患者的研究发现：限制性输血组与自由输注组的死亡率无明显差异(RR＝0.97)[2]。英国血液学标准委员会2013年制定的指南，对于ICU脓毒血症患者，早期复苏期，如有明确氧气传送功能障碍证据，阈值应为90～100 g/L；后期阶段，阈值应为70 g/L，将血红蛋白维持在70～90 g/L。对于新发脑损伤，建议70～90 g/L的阈值，若出现休克或颅内缺血证据，则阈值应该>90 g/L[12]。
血液系统疾病常伴贫血，红细胞输注量较大。近年来，比较限制性与自由红细胞输注的试验逐渐增多，但对于血液系统，仍缺乏可靠的循证证据。一项对15个试验共涉及2 636例血液系统恶性肿瘤患者的荟萃分析显示，对于全因死亡，限制性红细胞输注方案并无负面影响，且该组死亡率更低一些(RR＝0.68)。限制性输血方案还将平均红细胞使用量减少了1.4个单位。但化疗方案及感染预防措施等也可能影响患者死亡率，因此证据仍不足以做出限制性红细胞输注方案的推荐[13]。2014年英国血液学标准委员会认为对于骨髓增生异常综合征(MDS)，应采用个体化红细胞输注方案[14]。血液系统、肿瘤性疾病、伴有高风险和慢性输血依赖的严重血小板减少症，目前AABB还未作出相关推荐[4]。有研究发现红细胞能增加血小板的功能，尤其在血小板数目较低时。一些动物实验和人体试验显示，即使血红蛋白仅有15%下降，也会导致出血时间延长。血液系统疾患，没有足够的证据表明限制性红细胞输注方案优于自由输注方案。这部分人群最安全的阈值仍不确定。AABB基于此，更新的指南也未包括严重血小板减少症患者。
总体说来，AABB认为，医生制定输血计划时，除了考虑血红蛋白，还应综合评价患者整体状况(包括血红蛋白下降速率、血管内容量状态、呼吸窘迫程度、运动耐量、头晕、心源性胸痛、低血压和心动过速等)及其他可选择的治疗措施[4]。AABB相比其他指南更具有权威性，目前临床红细胞输注策略也建议遵循AABB指南。但由于相关指南是基于目前较权威但不是全部的研究，因此并非一成不变。我国输血实践主要遵循2000年卫生部颁发的《临床输血技术规范》。由于缺乏设计良好的随机对照输血研究，相关指南很少，且多为参考国外指南和数据制定。立足我国具体国情，制定符合我国实际的输血指南是我们迫切的任务。
红细胞储存可长达42 d。储存过程中，红细胞可能会发生结构、生物化学和代谢的变化。储存期间，红细胞变形能力变差，消耗2，3－二磷酸甘油酸和三磷酸腺苷，释放促凝血磷脂，积聚促炎分子、游离铁和血红蛋白，并增加与血管内皮黏附的可能性。红细胞长时间储存还可能会损害携氧能力，氧化应激激活，促进炎症作用和凝血，称为"储存损伤"[15]。一些临床试验得出限制性输血疗效优于更高阈值的结果，这有悖常理现象的一种解释是：输储存时间较长的红细胞可能对患者产生毒害作用。红细胞输注可能带来低体温(红细胞储存在－1℃的冰箱里)、高钾血症(红细胞破损释放钾离子)、稀释性凝血功能障碍、柠檬酸盐中毒[当代谢能力不足以清除过剩的柠檬酸盐时，钙离子含量下降，导致感觉异常和心脏功能改变，包括心脏去极化(QT间隔延长)改变和左心室反应减弱]等不良事件。既往认为输注新鲜红细胞能够降低输血相关死亡率和不良反应。一项动物研究显示，与新鲜红细胞相比，储存时间较长的红细胞促炎性细胞因子释放能力更强[16]。
然而，随机试验没有显示新鲜红细胞能降低死亡率。5个国家59个中心的4 919例患者进行的一项随机平行对照试验，随机分为"新鲜"红细胞组(2 457例，平常存储时间为11.8 d)和标准红细胞组(2 462例，平均储存时间为22.4 d)，主要观察结果是90 d全因死亡率；次要观察结果是28 d死亡率、存活期、第28天脱离机械通气、新发血液感染、非溶血性发热反应、住院时长、第180天的生活质量。主要观察结果显示：90 d死亡率："新鲜"红细胞组610人死亡(24.8%)；标准红细胞组594人死亡(24.1%)(绝对风险差异，0.7个百分点；95% CI：－1.7～3.1; P＝0.57)，差异无统计学意义。次要观察结果如下：持续器官功能障碍或第28天死亡：新鲜红细胞组：标准红细胞组573(23.3%)：549(22.3%)(OR＝1.06，95% CI：0.93～1.21; P＝0.39)；非溶血性发热：123(5%)：88(3.6%)(OR＝1.42 ，95% CI：1.07～1.88; P＝0.01)；住院时长为14.5 d比14.7 d(P＝0.42)。无论是主要结果，还是次级结果，"新鲜"红细胞输注并未使患者受益[17]。一项对于2 430个危重患者进行的双盲试验，和另一项对10 578例ICU患者进行的试验也得出相似的结论：接受较长时间储存红细胞组跟接受储存时间较短红细胞组的死亡率无明显差异[18,19]。AABB更新的第2条指南：建议包括新生儿在内的患者接受在生产保质期之内任何时间采取的红细胞，而不是限制患者输注新鲜红细胞(储存时间<10 d)(强烈推荐，中等质量)[4]。目前，血库一般将储存时间最长的红细胞用于患者[20]。
国际血液安全监测网络数据库纳入了25个国家125个数据库，确定血液制品不良反应发生率为660例/10万人，其中近3%为严重不良反应。输血相关死亡率是0.26/10万人[21]。之前最常提及传染性及非传染性输血危害包括非溶血性发热反应、败血症、过敏反应、溶血性输血反应、铁过载、输血相关急性肺损伤等，但随着认识的不断提高和相关并发症的不断发现，输血相关的循环超容(TACO)、输血相关移植物抗宿主病(TA－GVHD)及输血相关免疫失调(TRIM)越来越受关注。
最常见的危险之一。危险因素包括高龄、肾功能衰竭(特别是透析的患者)、已存在液体超荷、心脏功能障碍、大量红细胞输注及输注速度过快等[22]。诊断标准包括输血2～6 h内，加重和进展的呼吸窘迫，液体超荷、肺水肿、心脏轮廓增大，BNP升高、利尿剂治疗有效[23]。发病机制是由输入血液成分过多或输血过快，炎性反应因素也可能参与其中。对应措施：(1)输注患者需要的最小量；(2)减慢输注速度(1单位/4 h)；(3)输注前和输注过程中使用利尿剂；(4)呼吸窘迫患者给予氧气支持[24]。
少见却致命，主要由易感体中活性供体的T淋巴细胞介导。高危患者是严重免疫缺陷患者，如造血干细胞移植、先天性免疫缺陷、霍奇金淋巴瘤、接受高剂量化疗或放疗、应用嘌呤类似物、抗胸腺细胞球蛋白等。主要表现包括皮肤斑疹、发热、腹痛、腹泻、恶心、呕吐，实验室检查表现为受体全血细胞减少、肝功能受损、电解质紊乱。对应措施：输注辐射红细胞或通过病原体减少技术处理血液，以破坏残余淋巴细胞增殖的能力，预防TA－GVHD[25]。
机制尚不明确，推测由宿主、环境、相关治疗等多因素共同影响[26]。测量输血的免疫调节效应的最大障碍是输血患者群体的异质性及其潜在的免疫激活状态，去白红细胞输注可能降低TRIM概率。
BMP强调多学科合作、以患者为中心，利用循证证据，优化输血实践，减少或消除不必要的血液成分输注。BMP原则基于三大支柱概念：(1)优化红细胞生成；(2)减少失血和出血；(3)增强患者对贫血的生理耐受[27]。BPM还促进了红细胞回收、自体红细胞输注、减少失血的手术技术和止血剂(如氨甲环酸)的给药等措施应用，并通过使用血栓弹性成像来更好地监测止血[28]。
一项横断面研究结果显示：BMP降低了自由输注方案(阈值≥80 g/L)患者比例(PBM实施前后20.2%比15.3%，P<0.001)；同时增加了限制性输注方案(阈值<70 g/L)比例(PBM实施前后37.1%比46.4%，P<0.001)。实施BMP后，过度输注至90 g/L或100 g/L减少。在多变量分析中，BMP实施后接受红细胞输注概率降低了23%。BMP降低了自由输注方案使用率，"过度输血"更少，而住院时间、术后并发症、发病率或死亡率差异无统计学意义[29]。Meybohm等[30]进行的一项前瞻性非劣性临床试验结果相似：BMP实施与不良临床结局无关，BMP除了能降低血液使用率，还能改善术后并发症及减少术后30 d非计划再入院率。Leahy等[31]研究了澳大利亚4所成人三级医院实施BMP的效果，发现BMP实施后，平均阈值从79 g/L降至73 g/L。且接受1单位红细胞输注的患者比例从33.3%升至63.7%。另一项研究，Goodnough等[32]认为BMP除了能减少自由输注方案的使用比例还能使红细胞总体使用率降低19%。另一个重要发现是，BMP实施后，患者接受1单位红细胞输注的可能性要高得多。尽管一些患者以合适阈值进行输注，但大多接受2个单位红细胞输注。过去认为标准红细胞剂量为2个单位，而1个单位红细胞输注不被推荐。随着研究进展，1个单位红细胞输注已经成为血流动力学稳定非出血患者的标准治疗策略。2014年，AABB发布了"医师和患者应考虑的5个问题"，其中的一条建议是，不要输多于绝对必要的红细胞单位"，强调对稳定患者进行1个单位红细胞输注[33]。2015年"1个单位红细胞就能起效为什么要给两个"活动，使血红蛋白超过90 g/L进行红细胞输注的比例从65%降至45%，总体红细胞使用率下降18.2%，此外，当地2个红细胞单位输血率最高的三家医院，2单位红细胞输注的百分比从68%降至31%，这意味有机会输注更少的红细胞单位[34]。
关于更低红细胞输注的阈值评估还需要进一步探索；对于不同人群红细胞输注的相关指南还需进一步完善。目前还无保质末期(35～42 d)红细胞输注对患者影响的相关试验。血红蛋白不表示组织的氧合水平，目前正在研究直接评估组织氧合的非侵入方法，以此来更好地确定红细胞输注量[35]。安全有效的载氧红细胞替代品仍在被探索。中国正逐步进入老龄化社会，对血液的需求逐渐增加，已达供不应求的境地，我国通过对相关法律法规等出台，正逐步走向合理规范化输血道路，但仍存在对阈值及适应证把握不够，且存在输注新鲜红细胞及2个单位红细胞能增加疗效等误区，于临床工作者而言，我们建议应基于循证证据，以患者为中心，通过对合适阈值、适应证的把握，优化输血实践，规避输血相关不良风险。
