血液的检测目的包括：(1)揭示认知障碍疾病的病因；(2)发现潜在的危险因素；(3)发现存在的伴随疾病或并发症。患者的认知功能下降可能和代谢、感染、中毒等全身和(或)脑部疾病相关，血液检查可以为病因诊断提供重要参考依据。首次就诊的认知障碍患者应进行以下血液学检测：全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能、甲状旁腺功能、电解质、血糖、叶酸、维生素B₁₂、同型半胱氨酸、红细胞沉降率、HIV、梅毒螺旋体抗体、重金属、药物或毒物检测、肿瘤标志物、副肿瘤抗体、免疫全套，以及其他代谢和内分泌系统疾病。

糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK3)在AD发病中起着重要的作用。在早期的AD患者中，GSK-3水平明显升高^[2](Ⅲ级证据)。血小板中也存在与脑内相同的裂解淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的酶，由此产生少量β-淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)多肽。AD和轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者的血小板APP高分子量(相对分子质量120 000～130 000)与相对分子质量(110 000)的比值减低，但在其他痴呆中无类似改变。其检测的敏感度和特异度达到80%～95%^[3]，而且低APP 130∶110比率与AD的严重程度和进展相关^[4]。此外，有研究显示胆碱酯酶抑制剂治疗后，AD患者APP 130∶110比率正常化^[5]，提示其可能作为疗效判定的指标(Ⅱ级证据)。

血浆中的Aβ也是AD患者一个重要的体液指标。家族性AD患者中血浆总Aβ或Aβ₄₂水平增高^[6](Ⅱ级证据)。散发性AD患者在初始阶段，血浆Aβ₄₂水平较正常人增高，但随着时间的进展，在AD患者出现明显的认知功能障碍时血浆Aβ₄₂水平及Aβ₄₂/Aβ₄₀比值均下降^[7](Ⅱ级证据)，提示血浆Aβ测定水平虽然尚不能用于诊断，但根据其随时间的变化，可以辅助评估AD的进展和监测疗效。

其他与AD相关的血液标志物中，血浆蛋白酶C1抑制剂、胰腺激素原和纤维蛋白原γ链的特异度较高^[8](Ⅱ级证据)。此外，血清中的C反应蛋白、抗胰凝乳蛋白酶、巨球蛋白、白介素和同型半胱氨酸等与炎症反应相关的标志物被认为可能是潜在的AD标志物^[9](Ⅱ级证据)。与脂质代谢相关的低甘油磷脂(细胞膜完整性破坏引起)和鞘磷脂^[10](Ⅱ级证据)，低24-脱氢胆固醇，高神经酰胺/神经鞘磷脂比值和脂质过氧化代谢异常^[11](均为Ⅲ级证据)也是AD潜在的标志物。

与血液检查相似，可对首次就诊的痴呆患者进行如下尿液检测以明确认知障碍的可能病因或发现伴随疾病：激素代谢产物、尿磷、尿钙、尿糖、尿液酸碱度、肌酐清除率、药物或毒物检测、重金属浓度检测等。同时，当患者血同型半胱氨酸明显升高时，需注意同时完善尿同型半胱氨酸，以及血和尿的氨基酸检测，以排除甲基丙二酸血症。

研究报道，AD患者的AD7C神经丝蛋白(neural thread protein，NTP)与健康对照组比较差异有统计学意义^[12]，其敏感度和特异度都很高，但这一发现还需进一步得到其他实验室的证据支持，而且这种方法要求样本蛋白预纯化，所以目前尚未通过FDA的批准(Ⅲ级证据)。

【推荐】

对所有首次就诊的认知障碍患者进行以下血液学检测有助于揭示认知障碍的病因、发现伴随疾病：全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能、甲状旁腺功能、电解质、血糖、叶酸、维生素B₁₂、同型半胱氨酸、红细胞沉降率、HIV、梅毒螺旋体抗体、重金属、药物或毒物检测。(专家共识)

血液和尿液的标志物检测目前仍处于研究探索阶段，不作为痴呆与认知障碍的临床诊断的常规检查。(专家共识)

对血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者需进行脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析检测。对疑似自身免疫性脑炎的患者应完善CSF自身免疫性脑炎抗体的检测。对疑似副肿瘤综合征的患者应完善CSF副肿瘤抗体的检测。一些特殊蛋白，如Aβ、总Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白、14-3-3蛋白的检测，有助于了解痴呆病因，并一定程度上有助于鉴别不同痴呆亚型。

为了准确诊断AD，在结合其他评估的基础上(病史、神经心理学评估和常规影像学检查排除继发性原因)，至少应分析4种CSF生物标志物(Aβ₄₂、Aβ₄₂：Aβ₄₀、T-tau和P-tau₁₈₁)。

淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成寡聚体、纤维和斑块是AD核心的分子病理机制。CSF淀粉样蛋白相关生物标志物主要包括Aβ₄₂和Aβ₄₀。在散发性AD患者中，CSF Aβ₄₂水平明显下降^[13]，在MCI患者中，通过检测CSF Aβ₄₂诊断AD的平均特异度是64%，敏感度是81%^[14](Ⅰ级证据)。CSF Aβ₄₂：Aβ₄₀比值相较于Aβ₄₂降低能更显著地反映AD的病理变化^[15]。CSF Aβ₄₂：Aβ₄₀用于诊断AD的敏感度为64%～88%，而特异度为70%～78%^[14] (Ⅰ级证据)。当用CSF Aβ₄₂鉴别AD和非AD痴呆时，其平均特异度是75%，敏感度是63%。可能的解释是，中枢神经系统的其他神经退行性疾病和非退行性疾病也可以导致其显著下降，如路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies，DLB)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。

脑脊液Tau蛋白的增多反映了AD患者大脑中轴索退行性变和神经纤维缠结的改变，释放了相关Tau蛋白至CSF中。在AD患者中，CSF T-tau的含量显著增加约300%，其敏感度和特异度达到80%～90%^[16,17](Ⅱ级证据)。但当与其他神经退行性疾病如额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)或血管性痴呆(vascular dementia，VaD)相比时，检测AD患者CSF T-tau的水平其特异度只有50%～60%^[13,18]。事实上，T-tau是从整体上反映了大脑皮质轴索的损害，在DLB、卒中、脑创伤和CJD患者中也可见。T-Tau极度升高提示CJD可能，CJD CSF中T-tau含量常高于AD，联合14-3-3蛋白检测，对CJD敏感度可达96%，特异度达84%^[19](Ⅱ级证据)。相比于T-tau，CSF P-tau的升高更能反映AD的病理生理改变，P-tau水平升高特异地提示脑内有神经纤维缠结形成。P-tau₁₈₁可以用来鉴别AD与FTD、DLB、VaD和抑郁等^[20](Ⅱ级证据)。由于AD源性MCI初期患者脑脊液P-tau的显著增高，因而P-tau可以作为该类疾病的早期标志物^[21]。

在诊断时综合考虑4个脑脊液生物标志物Aβ₄₂、Aβ₄₂：Aβ₄₀、T-tau和P-tau₁₈₁至关重要。如果3个CSF生物标志物都异常，高度提示CSF的改变是由AD引起的^[22]。联合应用Aβ₄₂和Tau预测MCI患者转换为AD的准确性已经达到80%以上^[23](Ⅰ级证据)。

当然，在临床工作中还可能出现很多非典型的情况，如CSF仅表现为Aβ₄₂减低和(或)低比值Aβ₄₂：Aβ₄₀，而T-tau和P-tau₁₈₁是正常的，这种结果提示处于AD病理进程中间阶段的可能性。当3个关键生物标志物的CSF浓度都在正常范围内时，基本可以暂时排除AD^[22]。

相较于外周生物标志物，CSF虽然可以更直接地反映颅内与AD相关的生化改变，但CSF从抽取到检测各个环节都可能对其最终结果产生误差和偏倚，这也是全球各个实验室Aβ₄₂、Aβ₄₀等结果阈值不同的原因，故各发表的研究结果较难直接进行横向标准化比较。此外，AD是一个从认知功能正常到痴呆一个逐渐发展过程，因此AD的生物标志物沿着特定曲线随着时间变化，患者在达到CSF截点前可能需要数年时间，所以对于临床前期的AD患者，当症状与CSF结果不符时，诊断时要格外谨慎。

【推荐】

推荐脑脊液检查为痴呆患者的常规检查。(专家共识)

对拟诊AD患者推荐进行CSF T-tau、P-tau₁₈₁和Aβ_1-42检测。(B级推荐)

对快速进展的痴呆患者推荐进行CSF 14-3-3蛋白、自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤相关抗体检测。(B级推荐)

目前MRI应用于AD的诊断主要检查技术有：结构核磁(structural MRI findings，sMRI)，功能核磁(functional MRI, fMRI)，和弥散加权成像技术(DWI)。

VaD的影像学改变包括脑血管病变及相关的脑萎缩。依据VaD的NINDS-AIREN诊断标准，通过影像学特点诊断VaD的可靠性为40%～60%(Ⅰ级证据)^[47]。一些特征性血管病变影像，有助于提高对VaD识别率。如常染色体显性皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)典型的MRI表现是在颞极、U型纤维的顶部、外囊、岛叶区域T₂加权像上高信号，而在基底节、内囊、丘脑、脑桥区域多发局灶点状出血^[48]。淀粉样血管变性是老年人脑叶出血最常见的原因，主要是淀粉样物质沉积于脑皮质表面和软脑膜的中小血管内膜和外膜，而深部灰质核团不受累。可能为淀粉样血管变性的诊断是至少2个脑叶的急性或是慢性出血，并且缺乏其他出血的原因^[49]。

DLB的皮质萎缩可能包括颞、顶、额叶和内侧岛叶，也有严格限于额叶和顶叶萎缩的类型^[32]。与AD相比，DLB MRI的典型标志是相比同等病情AD，内侧颞叶相对保留，并且经病理证实，敏感度91%，特异度94%^[50]。因此诊断标准提出相对保留的内侧颞叶更支持DLB的诊断。与AD相比，DLB皮质下结构如壳核萎缩明显，而尾状核无显著改变^[51]。DLB的萎缩比AD更集中于中脑、下丘脑和meynert基底神经核而非海马和颞顶叶皮质^[52]。这些改变对于早期患者的鉴别意义不明，而且AD与DLB存在一定程度的重叠使得这些标志用于鉴别的效力减弱。

FTD MRI上表现为大脑非弥漫均匀萎缩，主要表现为额叶和前颞叶显著局限性萎缩，一般双侧对称，但Pick病可以不对称，通常为左侧优势半球萎缩明显，患者的顶叶、颞上回后2/3及枕叶常不受累，表现脑回变窄，两侧侧脑室前角和颞角扩大，其中呈"气球样"扩大是该病的影像学特征，锥体外系神经核(尤其是豆状核)、岛叶皮质和前胼胝体常受累，MRI T₂加权像可显示受累脑皮质和白质区高信号有助于诊断FTD(Ⅰ级证据)^[53]。

行为变异型额颞叶痴呆(behavioural variant of frontotemporal dementia，bvFTD)表现为内侧颞叶、眶回-岛叶和颞叶前部皮质的萎缩，在T₁冠状位上表现为"刀边征"(knife-edge atrophy)。内侧颞叶受累以前部受累为主，即杏仁核受累而海马常常保留。但是该特征不是必须出现的^[54]。有关FTD的大规模脑容积测量研究指出FTD应该分为四个亚型，额叶萎缩型(额叶为主型和额颞叶变异型)和颞叶萎缩型(颞叶为主型和颞额顶叶亚型)^[54]。MRI上明显的额叶萎缩或是非对称性的额叶萎缩，对于鉴别FTD与非FTD痴呆的敏感度为71%和特异度为93%^[55]。经病理证实的MRI显像发现对于鉴别FTD与AD最敏感的特点是前、下、外侧颞叶萎缩，敏感度90%以上，前部萎缩较后部萎缩明显，半球的非对称性萎缩对于鉴别FTD与AD的敏感度为85%^[56]。额颞叶非对称性萎缩常可见另外的2种额颞叶痴呆亚型：语义性痴呆和进行性非流利性失语症的患者。与AD相比，语义性痴呆患者的左侧颞叶萎缩病变范围较大，且萎缩病变范围可累及颞极、海马旁回和外侧颞叶^[57](Ⅱ级证据)，而进行性非流利性失语则表现为明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩为主^[58](Ⅱ级证据)。

T₁矢状位上中脑萎缩、第三脑室的扩大、小脑上脚和额叶皮质萎缩提示进行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy，PSP)的诊断^[59]。PSP的MRI显示中脑和第三脑室周围区域的萎缩为其主要形态学改变，轴位显示中脑形态酷似蝴蝶状；矢状位可见中脑显著萎缩就像尖细的鸟嘴，称"鸟嘴征"，如其厚度<14 mm时对诊断PSP有意义^[60] (Ⅰ级证据)。使用线性测量MR-帕金森指数(例如中脑、脑桥、小脑中脚和上脚)可以有效区分PSP、帕金森病(Parkinson disease，PD)及MSA^[61]。亨廷顿病(Huntington′s disease)早在发病前很多年就可以出现双侧纹状体的萎缩^[62]。在CJD病例中T₂加权像和FLAIR像上可以见到典型的皮质或是纹状体的高信号，而DWI则可以显示在T₂加权像和FLAIR尚未显示的高信号^[63]。在变异型CJD中由于丘脑背侧和内侧核受累则出现"曲棍征"^[64]。

【推荐】

MRI是进行痴呆诊断和鉴别诊断的常规检查；对痴呆疾病进行随访检查，MRI有助于判别疾病预后和药物疗效。(A级推荐)

可通过检测脑组织对亲脂性的示踪剂如^99mTc-六甲基丙烯胺肟(^99mTc-HMPAO HMPAO)或N-异丙基-P-碘苯丙氨的摄取情况来评价相对脑血流灌注量。在一项临床试验中，灌注SPECT扫描阳性可以将AD诊断率提高到92%，而SPECT扫描阴性使诊断率降低到70%。当临床诊断为疑似AD时SPECT检查可提高诊断准确性，SPECT阳性诊断AD概率为84%；SPECT阴性诊断AD概率为52%^[65]。

^99mTc-HMPAO多巴胺能SPECT影像有助于区分AD与DLB，敏感度和特异度在85%左右，但是影像采集和分析方法会影响多巴胺能SPECT影像的判读^[66]。比较临床诊断DLB与病理活检的敏感度是75%，特异度是42%，而¹²³I-FP-CIT多巴胺能SPECT显像的敏感度和特异度分别是88%和100%^[67]，但是多巴胺能显像不能用于突触前多巴胺能缺乏疾病如帕金森痴呆(Parkinson disease with dementia，PDD)、MSA、PSP等疾病与DLB的鉴别^[68]。

对134例疑似bvFTD患者的前瞻性研究表明，额叶、前颞叶或是额颞叶在SPECT/PET中的低灌注或低代谢与2年后临床诊断的相比，敏感度90%，特异度75%^[58]。使用SPECT前后脑血流比值(额上回内侧/颞叶内侧)对于区分行为bvFTD和AD的敏感度为87%，特异度为96%(早发型AD)或是80%(晚发型AD)^[69]。经病理证实，额叶脑血流的减少在FTD较AD更普遍，具有诊断价值(敏感度80%，特异度65%)^[70]。