探讨分析肺原发性黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的临床特征。
回顾性分析2007年5月至2017年5月于复旦大学附属中山医院住院并经病理确诊为肺MALT淋巴瘤的14例患者的临床特点、病理特征、诊断、治疗及预后。
病理取材中4例通过电视辅助胸腔镜手术(VATS)，2例通过经皮穿刺肺活检，8例经支气管镜肺穿刺活检。病理检查结果：瘤细胞主要由中心细胞样淋巴细胞、小淋巴细胞样瘤细胞、单核样B细胞组成；瘤细胞均表达B细胞相关抗原。中心细胞样细胞型10例，单核细胞型和小淋巴细胞型各2例。4例行IgH基因重排检测，其中3例出现单克隆条带。6例行双色荧光原位杂交(FISH)MALT1基因分离探针检测，其中3例阳性。14例患者单纯化疗8例，手术切除5例；手术病例术后化疗2例，1例放弃治疗；随访12例，随访时间1～9年，复发2例，死亡2例。
肺原发性MALT淋巴瘤临床表现缺乏特异性，确诊主要依据病变部位病理组织活检、免疫组织化学检测、IgH克隆性检测以及FISH检测MALT1基因。
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肺黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤是一种罕见的肺部恶性肿瘤，占所有原发性肺肿瘤的0.5%[1]。肺MALT淋巴瘤恶性程度不高，进展缓慢，预后较好，但临床易误诊，确诊主要依赖病理学组织形态和免疫组织化学染色。本研究回顾性分析了复旦大学附属中山医院2007年5月至2017年5月经病理确诊肺MALT淋巴瘤的14例病例完整的临床资料，从临床特征、病理表现、诊断过程、接受的综合治疗及预后随访等方面对肺MALT淋巴瘤进行探讨和分析，旨在提高临床医师对MALT淋巴瘤的认识。
在复旦大学附属中山医院病案室查找2007年5月至2017年5月出院诊断为肺MALT淋巴瘤的患者，共32例，在其中筛选出病理诊断符合的14例患者，对其临床资料进行回顾性分析并随访其预后。所有患者病理诊断符合2008年WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类标准[2]。
本分析研究纳入的14例患者肺组织活检标本均取材后经由4%甲醛固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色，并进一步完善免疫组化检查。抗体CD45、CD45RO、CD20、CD5、CD30、CD10、CD79a、Bcl-2、Bcl-6、CyclinD1以及免疫球蛋白IgH由DAKO公司提供。操作步骤按照说明书进行，同时设立阴性和阳性对照。总结患者的临床资料、影像学检查、病理表现、治疗和随访情况。
应用SPSS 20.0统计软件，正态分布计量数据以
±s表示，计数资料以构成比(%)表示。
14例患者中，男7例，女7例；年龄47～79(57±8)岁。症状主要表现为咳嗽10例，咳痰7例，痰中带血3例，胸闷气短4例，胸痛1例，低热1例。CT显示病灶4例位于左肺，4例位于右肺，6例双肺同时累及。肿块直径0.8～11.0 cm，不同病灶对比后可发现其密度不等，边缘不光滑。详细临床特征、治疗以及随访结果见表1。
14例肺原发性黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者的一般临床特点
14例肺原发性黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者的一般临床特点
| 序号 | 年龄 | 性别 | 病史 | 吸烟史 | CT | PET-CT | 确诊手段 | 分期 | 治疗 | 随访时间 | 随访 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 结果 | |||||||||||
| 1 | 60 | 男 | 反复咳嗽、咳痰10年 | 有 | 右肺上叶及中叶片状实变影，纵隔淋巴结增大 | 右肺上叶和右中叶大片实变伴多发空洞和空腔形成，FDG摄取不均匀增高，SUVmax3.8 | 支气管镜活检 | Ⅳ期 | 化疗 | 28个月 | 存活 |
| 2 | 57 | 女 | 刺激性干咳1年伴痰中带血6个月余 | 无 | 右肺上叶结节 | 右肺上叶近肺门处见一不规则软组织结节，直径约1.5 cm，SUVmax6.7 | VATS | Ⅰ期 | 肺叶切除 | 36个月 | 存活 |
| 3 | 56 | 女 | 无 | 无 | 右肺下叶结节直径约2.5 cm | VATS | Ⅰ期 | 肺叶切除 | 40个月 | 存活 | |
| 4 | 52 | 男 | 干咳8年 | 无 | 左下肺团块影 | VATS | Ⅳ期 | 肺叶切除、化疗 | 12个月 | 复发，死亡 | |
| 5 | 50 | 女 | 间断咳嗽3年，咳少量泡沫痰 | 无 | 左肺舌段少许慢性炎症改变 | 左肺上叶舌段糖代谢增高的斑片影，SUVmax3.2 | 支气管镜活检 | Ⅰ期 | 肺叶切除 | 失访 | |
| 6 | 51 | 男 | 间断咳嗽、咳痰10年，呼吸困难3个月 | 有 | 两肺见多发片状模糊阴影，边界不清 | 支气管镜活检 | Ⅱ期 | 拒绝治疗 | 失访 | ||
| 7 | 60 | 男 | 无 | 无 | 右肺下叶前基底段见一不规则软组织密度结节影，边界模糊 | 右肺下叶糖代谢增高占位，SUVmax5.6 | VATS | Ⅱ期 | 肺叶切除、化疗 | 108个月 | 存活 |
| 8 | 50 | 女 | 咳嗽、咳痰伴胸闷气短1年余 | 无 | 右中叶、左下叶实变 | 右肺中叶、左肺下叶见糖代谢异常增高的大片实变影，SUVmax6.9 | 支气管镜活检 | Ⅳ期 | 化疗 | 15个月 | 存活 |
| 9 | 67 | 男 | 痰血3个月余 | 有 | 左下肺团块影伴小空洞 | 左肺下叶后基底段见糖代谢轻度增高的占位，SUVmax2.8 | 肺穿刺活检 | Ⅲ期 | 化疗 | 24个月 | 存活 |
| 10 | 79 | 男 | 反复咳嗽3个月，伴黄色黏痰 | 无 | 中纵隔肿块伴气管后壁受侵，左侧胸膜肿块 | 淋巴瘤累及气管、纵隔及左侧胸膜，SUVmax12.0 | 支气管镜活检 | Ⅳ期 | 化疗 | 16个月 | 复发，死亡 |
| 11 | 56 | 男 | 活动后胸闷、胸痛、咳嗽、痰血10个月 | 无 | 双肺炎症伴多发实变，纵隔内淋巴结增大 | 两肺多发糖代谢异常增高的实变及斑片影，SUVmax5.4 | 支气管镜活检 | Ⅳ期 | 化疗 | 38个月 | 存活 |
| 12 | 50 | 女 | 无 | 无 | 双肺见散在团片状高密度影，右下肺为著 | MALT淋巴瘤累及双肺、全身多处淋巴结，SUVmax8.0 | 肺穿刺活检 | Ⅳ期 | 化疗 | 13个月 | 存活 |
| 13 | 58 | 女 | 胸闷气促伴低热、咳嗽2年 | 无 | 双上肺及右中肺炎症，以左肺上叶舌段为著 | MALT淋巴瘤累及两肺，SUVmax2.6；余全身未见明显糖代谢异常增高 | 支气管镜活检 | Ⅳ期 | 化疗 | 33个月 | 存活 |
| 14 | 47 | 女 | 干咳2年 | 无 | 两下肺可见片状模糊影，边界不清，内部密度不均匀 | MALT淋巴瘤累及气管、左右主支气管表现，SUVmax3.0；余处未见糖代谢异常增高灶 | 支气管镜活检 | Ⅳ期 | 化疗 | 25个月 | 存活 |
注：FDG：氟化脱氧葡萄糖；SUVmax：最大标准摄取值；VATS：电视辅助胸腔镜手术
病理诊断标本4例源自电视辅助胸腔镜手术(VATS)切除，2例源自经皮穿刺肺穿刺活检，8例源自经支气管镜肺穿刺活检。组织病理及免疫组化结果显示14例均为B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，HE染色14例病例出现不同程度的以下表现：淋巴瘤细胞单一性弥漫增生，主要由中心细胞样细胞、小淋巴细胞和单核样细胞组成，核分裂象少见；其间可见增生性淋巴滤泡(反应性淋巴滤泡)；数量不一的淋巴瘤细胞浸润于支气管黏膜上皮，形成淋巴上皮样病变(LEL)，淋巴瘤细胞浸润肺组织形成串珠样小结，浸润肺间质形成飘带样结构。免疫组化检查中，14例均不同程度表达B细胞标志物CD20、CD79a，对T细胞标志物CD3、CD45RO无反应，5例CD45/LCA(＋)，10例Bcl-2(＋)，8例CD10(－)，5例CD5(－)，3例CD30(－)，6例Bcl-6(－)，3例CyclinD1(－)，Ki-67核增殖指数5%～20%。4例行IgH基因重排检测，其中3例出现单克隆条带，具有确诊意义；6例行双色荧光原位杂交(FISH)MALT1基因分离探针检测，其中3例阳性。
14例患者首诊时疾病分期为5例患者为Ⅳ期A组，3例为Ⅳ期B组，1例为Ⅲ期A组，2例Ⅱ期A组，3例Ⅰ期A组。主要的治疗包括手术和化疗，手术均为VATS切除，化疗应用RC方案(利妥昔单抗＋环磷酰胺)、FCR方案(福达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗)联合化疗和鞘内注射(甲氨蝶呤＋地塞米松)等。14例患者中应用手术切除治疗5例，其中2例合并术后化疗，单纯手术2例，单纯化疗8例，1例放弃治疗；随访中2例失访，随访的12例患者随访时间1～9年，死亡2例，首诊时分别为Ⅳ期A组及Ⅳ期B组，分别采用化疗、肺叶切除加化疗不同治疗方案，死亡原因为多器官功能衰竭，其余10例患者至此次随访病情控制良好。
Isaacson和Wright[3]在1983年首次提出肺MALT淋巴瘤的概念。1998年WHO提议将MALT淋巴瘤单独分型，称之为"边缘区B细胞淋巴瘤，MALT型"。它最早在胃肠道被发现，之后在肺、甲状腺等部位也发现MALT淋巴瘤的存在[4]。目前研究发现，该病的总体发病率较低，大多为惰性且进展缓慢，预后较好，是肺内最为常见的恶性淋巴瘤。女性发病率稍高于男性，发病高峰在65周岁左右[5]。复旦大学附属中山医院近10年的回顾性研究，32例中女性17例略高于男性15例，本报道的14例完整病例中男女相等。32例年龄47～82(58±8)岁，本报道中14例年龄47～79(57±8)岁，临床基本特征与文献报道相似，肺MALT淋巴瘤在中老年人中发病率较高，我们推测这与中老年人自身免疫低下、容易发生肺部感染、感染控制不佳有关，慢性炎症的刺激，引发淋巴细胞增生、浸润，导致MALT淋巴瘤的发生。MALT淋巴瘤患者的预后较好、存活率较高。本研究中死亡2例，首诊为Ⅳ期A组及Ⅳ期B组，考虑为疾病相对晚期，预后较差。
肺MALT淋巴瘤病因尚不清楚，目前认为与吸烟、肺部感染、自身免疫性疾病以及多种抗原刺激引起淋巴组织反应性增生有关[6]。临床上大约有一半的患者无症状，只是在常规体检时被发现，其症状主要包括咳嗽、胸痛、胸闷、呼吸困难、血痰、发热、体重减轻等，往往缺乏特异性，与呼吸道其他疾病难以鉴别[7]；本回顾性研究中，吸烟患者占21.4%，平均吸烟指数为(533±62)，淋巴瘤确诊后均已戒烟。
肺MALT淋巴瘤的诊断和随访需胸部CT检查，CT影像学表现各异，其病灶可以为单发结节或肿块，多发结节或肿块或成弥漫性分布的片状病灶，结节或肿块位于肺脏中心或边缘，中央型可在肺门形成一个弥漫的实质性肿块，周围型在叶间裂、脏层胸膜，沿淋巴管或支气管肺泡囊走行，也可呈类似间质型肺炎表现，肿块密度变化差异较大[8,9]。本研究中，表现为单发结节的约占28.6%，表现为多发结节或弥漫性分布的约占71.4%。肺MALT淋巴瘤临床诊断较为困难，容易与肺癌、肺结核、肺结节病、韦格纳肉芽肿、肺部感染等疾病混淆，确诊主要依赖病理，组织来源于支气管镜下肺活检、CT或B超引导下经皮肺穿刺活检和外科手术肺活检等，有条件时可作PCR检测IgH基因重排，是MALT淋巴瘤的确诊依据。
PET-CT对肺MALT淋巴瘤诊断有一定意义，病灶多表现为高代谢病变，最大标准摄取值(SUVmax)在2.2～26.0不等[10,11]。单发肿块型病灶放射性摄取明显增高，SUVmax常>7.0；肺炎样实变型病灶放射性摄取呈轻、中度增高；多发结节型病灶放射性摄取呈轻、中度增高；混合型病灶放射性摄取呈轻、中度增高。同时，PET-CT也有助于肺MALT淋巴瘤的分期，PET-CT较CT对MALT淋巴瘤分期准确性提高了18.7%[12]。但仅凭PET-CT检查将肺MALT淋巴瘤与肺部其他疾病进行准确鉴别仍较为困难。本研究中纳入病例中12例行PET-CT检测，协助了疾病分期，且病灶SUVmax值波动于2.6～12.0，与既往报道相似。
肺部MALT淋巴瘤病理主要有以下特点[13,14,15]：(1)瘤细胞由边缘区B淋巴细胞组成，包括中心细胞样细胞、单核细胞和小淋巴细胞样细胞，核分裂象少见；(2)可见增生性淋巴滤泡(反应性淋巴滤泡)，瘤细胞呈边缘区或滤泡间分布，可向滤泡内浸润形成淋巴滤泡克隆化；(3)瘤细胞浸润黏膜上皮或腺上皮形成淋巴上皮样病变；(4)伴有浆细胞分化，浆细胞沿支气管血管束及叶间隔分布，可见Dutcher小体。肺部MALT淋巴瘤还应与淋巴细胞性间质性肺炎、滤泡性细支气管炎、慢性非特异性炎症反应以及其他低度恶性B细胞淋巴瘤鉴别[16,17]。本研究中，14例患者均为B细胞低度恶性MALT淋巴瘤，其中中心细胞样细胞型10例，单核细胞型和小淋巴细胞型各2例。
肺MALT淋巴瘤的治疗方案目前尚未形成共识。治疗方案主要有手术治疗、单独或联合应用化疗、放疗等。本研究中，两例Ⅰ期患者采取了单纯手术切除，术后均存活。一般认为手术、放疗适用于局限期患者，化疗适用于双肺、播散期、复发或进展期患者[18]。化疗在肺MALT淋巴瘤治疗中也尚无统一方案，苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、蒽环类药物等在肺MALT淋巴瘤中均可应用。免疫治疗或毒性较低的化学治疗联合免疫治疗日趋成为肺MALT淋巴瘤治疗的新选择。肺MALT淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，Ki-67核增殖指数通常较低，预后较好，5年生存率超过80%，中位生存期超过10年[1,7,19]。但长期随访仍有必要，超过50%的患者有在手术两年后复发的风险[20,21,22]。本研究随访的12例患者3年生存率为91.7%，5年生存率为83.3%，复发率为16.7%。
综上所述，肺原发性MALT淋巴瘤临床表现缺乏特异性，临床上有不明原因肺部肿块或阴影且难以确诊的患者，应考虑此病的可能，尽早行病理活检予以确诊，以免贻误诊治时机。此外，影像学检查、IgH克隆性检测、FISH检测MALT1基因均可辅助诊断[23]。
