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患者女，36岁，小学教师，因"脸变圆红4年、月经紊乱1年"于2015年5月11日入住北京协和医院内分泌科。2011年5月患者无明显诱因出现脸变圆红、腰围增粗、体重1年内增加10 kg(44 kg增至54 kg)，伴腹部及大腿内侧均出现宽大紫纹，背部出现毳毛，唇边出现小胡须，皮肤磕碰易出现瘀斑。2014年2月患者出现月经紊乱(初潮12岁，行经天数5～7 d，月经周期28～30 d)，行经1～2 d，经量少，周期延长至40～60 d。2015年4月患者就诊我院门诊，查24 h尿游离皮质醇(24-hour urinary free cortisol, 24 h UFC)2 677.09 nmol/24 h，为进一步诊治收入我院。患者发病以来精神疲倦，自觉肤色较前加深，饮食正常，睡眠可，大小便正常，近1年体重增加2.5 kg，身高无明显变矮。余病史无特殊发现。
体格检查：血压115/70 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)，身高162 cm，体重67 kg，体质指数25.53 kg/m2，腰围100 cm。向心性肥胖，满月脸，多血质貌，背部毳毛增多，锁骨上脂肪垫(＋)，无水牛背。颈部黑棘皮征(＋)，皮肤菲薄，腹部、腰部、大腿根部内侧、双下肢内侧均可见紫纹。甲状腺不大，无触发泌乳。心肺未见明显异常。
诊断过程：由于患者门诊24 h UFC水平远高于正常值，结合患者临床表现，考虑库欣综合征(Cushing′s syndrome, CS)可能性大，因此需对其进行进一步定性及定位检查。定性诊断方面，监测患者血总皮质醇8：00 772.52 nmol/L(正常参考范围：110.40～615.48 nmol/L)，血总皮质醇0：00 564.42 nmol/L，皮质醇节律性消失，小剂量地塞米松抑制试验(dexamethasone suppression test，DST)24 h UFC被抑制至150.72 nmol/24 h(正常参考范围：33.95～285.66 nmol/24 h)，考虑CS诊断明确。患者曾在未服用影响糖皮质激素测定药物的情况下1个月内24 h UFC从2 677.09 nmol/24 h降至306.03 nmol/24 h(尿样的采集环节我们对患者进行口头和书面指导，嘱患者保持安静、勿激动，不要过多饮水和使用任何含糖皮质激素的制剂，并确保患者留取完整的24 h尿液，从而降低其他因素对结果测定的干扰)，故此后进一步监测患者24 h UFC(图1、表1)，发现患者24 h UFC波动较大，有"三峰两谷"现象，考虑患者周期性CS。定位诊断：患者多次查促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)10.65～11.59 pmol/L(正常参考范围：0～10.12 pmol/L)，考虑ACTH依赖性CS。行大剂量DST，24 h UFC被抑制至61.27 nmol/24 h，与对照日平均值686.14 nmol/24 h相比，抑制率为91%[抑制率＝(试验前24 h UFC对照值－试验后24 h UFC)/试验前24 h UFC对照值×100%]，选择患者24 h UFC高峰期行双侧岩下窦静脉取血(IPSS)＋去氨加压素(DDAVP)试验，IPSS＋DDAVP试验结果(表2)示基础中枢/外周ACTH> 2∶1，注射DDAVP后，中枢/外周ACTH>3∶1，垂体平扫＋动态增强磁共振成像(MRI)示垂体占位(垂体偏右侧，大小约4.9 mm×3.1 mm)，故考虑周期性库欣病(Cushing′s disease，CD)。
患者电解质及皮质醇相关指标监测
患者电解质及皮质醇相关指标监测
| 日期 | 尿量(ml) | 24 h UFC(nmol/24 h) | ACTH(pmol/L) | 血钾(mmol/L) | 空腹血糖(mmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|
| 2015年4月13日 | 1 230 | 2 677.09 | － | － | － |
| 2015年5月14日 | 2 200 | 1 066.24 | 10.65 | 4.7 | － |
| 2015年5月15日 | 800 | 306.03 | － | 5.1 | － |
| 2015年5月25日 | 1 100 | 1 518.61 | 11.59 | 4.5 | 4.7 |
| 2015年6月1日 | 1 300 | 310.72 | － | 3.9 | 9.3 |
| 2015年6月4日 | 1 300 | 599.91 | － | 4.1 | － |
| 2015年6月9日 | 1 250 | 725.19 | 22.44 | 3.7 | － |
| 2015年6月15日 | 1 750 | 1 351.43 | － | － | － |
| 2015年6月18日 | 1 400 | 669.24 | 6.2 | － | － |
注：24 h UFC：24 h尿游离皮质醇；ACTH：促肾上腺皮质激素；－：无数据
患者双侧岩下窦静脉取血＋去氨加压素试验ACTH浓度(pmol/L)
患者双侧岩下窦静脉取血＋去氨加压素试验ACTH浓度(pmol/L)
| 部位 | 0 min | 3 min | 5 min | 10 min |
|---|---|---|---|---|
| 左颈内静脉 | 17.38 | － | － | － |
| 右颈内静脉 | 24.20 | － | － | － |
| 外周血 | 14.74 | 15.62 | 18.70 | 22.44 |
| 左岩下静脉 | 115.28 | 92.62 | 174.46 | 48.84 |
| 右岩下静脉 | 108.68 | 152.46 | 275.00 | 128.48 |
注：ACTH：促肾上腺皮质激素；－：无数据
注：负数表示入院前天数
周期性库欣病可无典型的库欣综合征的症状和体征，部分患者可出现临床表现与实验室检查不匹配的情况。
在皮质醇分泌谷值期识别和诊断困难。
当库欣综合征出现临床表现与实验室检查不匹配时，应注意连续观察皮质醇水平变化。
IPSS试验应在监测患者皮质醇水平变化后，选择皮质醇分泌高峰期进行测定，防止假阴性结果的出现。
手术治疗的时机应避开皮质醇分泌高峰期，防止出现皮质醇撤退症状。
治疗和随访：2015年6月18日，患者转入我院神经外科，于全麻下行"神经内镜经鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术＋鞍底重建术"，术前测24 h UFC为669.24 nmol/24 h，术后第1天未使用口服糖皮质激素替代时测24 h UFC为161.35 nmol/24 h。术后病理回报：垂体腺瘤，ACTH(＋)。患者术后激素替代治疗，规律随访至2017年8月8日，监测血总皮质醇、ACTH及体重变化如表3。
患者术后血总皮质醇、ACTH、24 h UFC及体重变化
患者术后血总皮质醇、ACTH、24 h UFC及体重变化
| 日期 | 术后天数(d) | 服药情况 | 皮质醇(nmol/L) | ACTH(pmol/L) | 24 h UFC(nmol/24 h) | 体重下降(kg) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2015年6月19日 | 1 | 未服用泼尼松 | 297.53 | 6.20 | 161.35 | 0 |
| 2016年2月16日 | 243 | 泼尼松口服，10 mg，1次/d | 231.84 | 4.69 | 862.22 | 6.5 |
| 2016年7月11日 | 389 | 泼尼松口服，5 mg，1次/d | 96.05 | 2.71 | 269.71 | 15 |
| 2017年8月8日 | 782 | 氢化可的松口服，10 mg，1次/d | 276.28 | 4.31 | 161.71 | 20 |
注：ACTH：促肾上腺皮质激素；24 h UFC：24 h尿游离皮质醇
患者中年女性，慢性病程，有典型库欣貌、向心性肥胖、脂肪重新分布、皮肤紫纹等脂肪代谢紊乱表现，且有高血压、月经紊乱表现，我院查血总皮质醇节律性消失、小剂量DST不被抑制，故考虑CS诊断明确。患者血ACTH升高，考虑ACTH依赖性CS。结合患者大剂量DST、IPSS＋DDAVP试验、影像学检查结果，考虑CD。患者在未服药情况下24 h UFC有"三峰两谷"样改变(图1)，考虑患者周期性CD。本例患者住院期间多次监测24 h UFC，其两次谷值间隔时间约15 d，峰值间隔约20 d，判断患者波动周期15～20 d。目前国内报道的周期性CS患者中，除一例为肺神经内分泌肿瘤致周期性CS，其余病灶均位于垂体[1,2,3]，其中许莉军等[1]报道的周期性CS患者临床表现不典型。根据目前已有报道，本例患者是国内目前随访时间最长的，随访时间两年余，资料记录详细。
周期性CD属于周期性CS，周期性CS在非医源性CS的发病率很低。目前研究普遍认为周期性CS的诊断需要监测到皮质醇水平至少有3个波峰和2个波谷的改变[4,5,6]。关于周期性CS的机制目前尚不清楚，假说主要分为以下几个方面：炎症因子周期性抑制ACTH或皮质醇分泌[7]、肿瘤周期性分泌ACTH或皮质醇[5]和肾上腺疾病周期性分泌皮质醇[8,9]等。与持续性CS患者相比，周期性CS因其暴露于高皮质醇血症中的时间和发病病程不一，故其临床表现常不典型，容易漏诊、误诊。本例患者CS临床表现典型，但皮质醇分泌存在波峰、波谷的分泌周期，故应属于皮质醇分泌有周期波动、临床表现无周期波动的类型[6]。与持续性CD患者类似，周期性CD的诊断需要依赖IPSS进行定位诊断，进行IPSS的时机对于诊断周期性CD十分重要。Bonert等[10]报道了1例周期性CD，诊断过程中，由于未重视实施IPSS的时机，在患者皮质醇分泌波谷期进行了IPSS试验，未得到阳性结果。因此，对于周期性CS患者的定位诊断，应在监测患者皮质醇水平变化后，选择皮质醇分泌高峰期进行测定，防止假阴性结果的出现。治疗方面，鞍区ACTH分泌瘤应首选手术治疗。切除病灶后因皮质醇水平下降，会出现类"糖皮质激素戒断征群"，若避开皮质醇分泌高峰期则可适当减轻患者的不良反应，因此建议最佳手术时机的选择应避开皮质醇分泌高峰期，防止出现皮质醇撤退症状。本例患者术后症状明显改善，体重较术前下降20 kg，恢复发病前体重。目前文献认为，与非周期性CD患者相比，周期性CD外科手术治疗后的缓解率低、复发率高，但机制未明。Alexandraki等[11]回顾性分析了1946至2007年201例CD病例，周期性CD患者术后缓解率为31.58%，非周期性CD患者的缓解率为52.76%；周期性CD患者复发率为21.05%，非周期性CD患者复发率仅为9.45%。因此，在术前谈话时应充分向患者及其家属交代手术风险及预后，并重视随访。
本文报道了1例周期性CD患者的诊疗经过，希望能借此提高临床医师对周期性CS，特别是周期性CD的重视。在临床上遇到临床表现与皮质醇水平不匹配的患者时，应考虑周期性CS。诊断周期性CD时应注意选择皮质醇分泌高峰期进行IPSS等定位诊断试验，治疗时应避开皮质醇分泌高峰期进行手术。由于周期性CD的手术效果不及非周期性CD，应密切关注术后相关指标的变化，及时作出相应处理。
