类风湿关节炎(RA)是一种以慢性滑膜炎、骨质破坏及关节功能丧失为特征的致残率较高的自身免疫性疾病，发病机制尚不明确。目前研究认为RA发病受遗传与环境因素共同影响，基因遗传作用仅为60%^[1]。人类肠道中约有10¹⁴的细菌，是体细胞数量的10倍，种类超过1 000种，其编码的基因数目是人体自身基因的100倍以上，直接参与人体的营养吸收、脂肪代谢、能量供应、免疫调节等多方面生物活动^[2]。越来越多的研究显示，肠道菌群与RA的发病密切相关。现将近年来肠道菌群在RA发病中作用的研究进展综述如下。

抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体或类风湿因子(RF)可早于RA发病前10年检出，而体外实验发现肠道菌群持续刺激能够激发RF的分泌^[3]，提示在自身抗体阳性而无关节炎表现的个体中，异常菌群可能持续存在并通过分子模拟影响免疫系统并诱导RA的发生。Scher等^[4]研究发现，早期未治疗的RA患者肠道普氏菌(Prevotella copri)增多，拟杆菌(Bacteroidetes)减少，接受治疗后普氏菌数量明显减少并与健康对照接近。Rastawicki等^[5]研究发现RA患者血清及关节液中耶尔森菌属(Yersinia)和沙门菌属(Salmonella)抗体滴度明显高于健康对照，提示肠道菌群可能通过抗原交叉反应致病。RA患者肠道菌群多样性降低，且与疾病活动度及自身抗体滴度相关。多种基因测序技术均证实，RA肠道嗜血杆菌(Haemophilus)减少，乳杆菌(Lactobacillus)丰度增加，且这种改变与病情活动及血清自身抗体滴度相关，提示肠道菌群在RA发病中具有重要作用，对疾病活动程度可产生一定影响。

肠道菌群通过细菌本身及其代谢产物调节免疫相关基因的激活或关闭，诱导T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，产生多种炎性因子及抗体，攻击自身组织、改变黏膜通透性、破坏黏膜屏障及影响免疫功能，导致自身免疫病。(1)对T细胞、炎症因子的影响及调节作用：肠道菌群及其代谢产物在调节辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)平衡方面起着重要作用，影响机体的免疫反应、免疫耐受和对自身免疫性疾病的易感性^[6]。其中，分节丝状菌(SFB)可上调血清淀粉样蛋白的表达，促进固有层树突状细胞发育，分泌白细胞介素－6(IL－6)、IL－22、IL－17，活化Th17、促进破骨细胞形成，增强宿主黏膜免疫反应^[7]。Block等^[8]通过K/BxN RA模型小鼠实验证实，SFB可以干扰滤泡性辅助T细胞(Tfh)的分化，使抗原特异性Tfh扩散至全身部位，增加自身抗体的产生，在关节炎发病中起到重要作用。体外实验证实，脆弱拟杆菌(Bacteroides Fragilis)的荚膜多糖A可诱导CD4＋T细胞转化为FoxP3阳性的T细胞，产生抗炎因子IL－10，下调IL－17等促炎因子，以增强机体免疫耐受^[9]。而乳杆菌(Lactobacillus)可显著降低RA患者血清中促炎因子IL－1、IL－2、IL－6、IL－17、TNF－α含量，同时提高抗炎因子IL－10等水平，从而降低RA的活动性^[10]。肠道菌群重要的代谢产物短链脂肪酸(SCFA)作用于肠上皮细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞和Treg，是沟通肠道菌群和肠免疫系统的重要分子^[11]，在肠道损害、关节炎、过敏反应中均发挥重要的免疫调节作用。在炎症初期，SCFA作用于肠上皮细胞表面的G蛋白偶联受体41(GPR41)和GPR43^[12]、将信号传输给免疫细胞抑制炎症产生，同时激活细胞内的肌动蛋白1(AP－1)通路，促进细胞因子和趋化因子释放，增强免疫应答^[13]，提示SCFA可能在RA的发病中起着重要调节作用。(2)对黏膜通透性的影响及细菌易位诱发的自身免疫性炎症：肠道菌群失调可以导致肠黏膜通透性增加、条件致病菌易位，导致自身免疫性炎症，进而增加RA的患病风险。紧密连接(tight junction)是肠道机械屏障的重要组成部分，其结构受损则会使肠黏膜通透性增加。致病菌通过竞争性结合肠上皮、产生内毒素等机制，造成肠黏膜机械屏障破坏、肠壁充血水肿、肠绒毛受损脱落，导致肠黏膜通透性增加^[14]。动物实验证实，大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、草绿色链球菌等机会致病菌能够显著增加大鼠肠上皮通透性^[15]，难辨梭菌分泌的肠毒素A和B、致病性大肠杆菌可使紧密连接结构蛋白ZO－1、occludin重新分布，引起肠黏膜通透性增加^[16]，导致肠道条件致病菌侵袭，引起机体对外源性抗原的免疫应答。体外实验证实，产气菌可增加肠道通透性，引起细胞因子IL－17A、趋化因子CXCL1和CXCL5表达增加，破坏肠上皮完整性，可增加HLA－DQ8小鼠关节炎发生率及严重程度^[17]，提示不同肠道菌群变化可影响肠黏膜通透性，增加RA患病风险。肠道菌群重要代谢产物SCFA对肠上皮细胞有营养和促增殖、分化、降低肠道pH、促使益生菌的生长并抑制病原菌定植、促进IL－18释放、加速肠黏膜屏障修复的作用，其中厚壁菌产生的丁酸盐能够促进肠道上皮细胞增生和黏蛋白合成，对保持肠道上皮细胞完整性起到重要作用^[18]。SCFA还是菌群传递信号给宿主细胞的重要介质，影响肠内分泌细胞、免疫细胞和神经末梢，间接影响肠腔内稳态。SCFA可通过调节结肠细胞内Treg的数量与功能，通过调节T细胞活性而影响破骨细胞的生发^[19]。动物实验证实，SCFA中的丁酸盐可通过对小鼠促炎因子IL－2、干扰素－γ及抗炎因子IL－10的表达影响，间接调节破骨细胞的生成，影响骨代谢及关节面骨侵蚀^[20]。(3)对瓜氨酸化的直接影响：黄林芳等^[21]研究发现，RA患者肠道菌群在氧化还原条件下，瓜氨酸化的分子拟态RA相关抗原较健康人群存在明显异常，革兰阳性菌丰度比例升高、革兰阴性菌丰度降低，且与自身免疫相关抗体滴度相关。通过比对全基因组及代谢途径数据库的功能模块，发现RA患者肠道中的某种嗜血杆菌(Haemophilussp)在相对缺失，且与血清抗CCP抗体、RF和C反应蛋白(CRP)呈负相关。而RA患者粪便中的唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)丰度明显增加，与自身免疫抗体IgG水平呈正相关，且RA病情高度活动者的滴度较中低度病情活动者更高，提示某些肠道菌群在RA的主要病理生理机制如瓜氨酸化异常中具有重要作用，可能直接参与疾病的发生发展。(4)对性激素的调节、间接调控免疫反应：性激素与自身免疫性疾病的关系一直为人关注，RA女性发病率高，因此推测可能通过性激素调控免疫反应，但研究结果各有不同。性激素绝对值的改变对RA发病的影响并不显著，而雌二醇与睾酮比值变化的影响可能更为重要。雄激素具有维护免疫系统正常功能的作用，雌激素分泌异常对RA的病情发展具有重要影响^[22]。Cho等^[23]研究发现，肠道菌群通过改变性激素水平影响自身免疫病的发生，梭状菌可编码羟化类固醇脱氢酶及某些有催化糖皮质激素转化为雄激素相关的酶，影响性激素的代谢及活性，进而发挥免疫调节作用。肠道菌群可参与雌激素的代谢，体内循环的雌激素约60%在肝脏与葡萄糖醛酸结合并随胆汁分泌到肠道内，通过肠道菌群进行β－葡萄糖醛酸酶及硫化酶的催化脱水作用后，才能被肠黏膜上皮细胞吸收入循环系统，进而在肝脏活化后发挥生物活性作用^[24]，肠道菌群失调使雌激素吸收能力下降，加重骨质疏松、骨量流失。

(1)益生菌对RA治疗的影响：动物实验显示^[25]，对模型大鼠饲喂乳杆菌(Lactobacillus)，可减少其血管翳形成、滑膜浸润及骨破坏，可能与乳杆菌可减少IL－1α、IL－6、IL－12及TNF－α等炎症因子的产生，同时增加Treg产生抗炎因子IL－10，从而改善关节肿胀和软骨组织损伤有关。另有动物实验证实^[26]，双歧杆菌(Bifidobacterium)及其代谢产生的共轭亚油酸可以调节免疫系统，降低促炎因子、降低氧化压力，增加机体清除超氧化物和过氧化氢自由基，减轻关节和软骨的破坏，延缓RA的发展趋势。临床研究观察到，RA患者口服益生菌制剂后疾病活动度评分有减低^[27]，提示益生菌可能对RA的治疗起到一定辅助作用。(2)抗生素对RA治疗的影响：米诺环素是一种长效广谱四环素类抗生素，广泛应用于下呼吸道、皮肤、泌尿生殖等多系统的各种感染，2002年美国风湿病协会(ARA)在RA治疗指南中将其列为治疗RA的缓解病情抗风湿药物之一^[28]。米诺环素能降低RA患者滑膜组织及滑液中胶原酶活，同时抑制巨噬细胞、软骨细胞和滑膜细胞中的一氧化氮(NO)的合成以及由此产生的一系列炎症反应，多途径抑制炎性介质介导的RA病理损伤，米诺环素还具有免疫调节作用和抗氧化活性，抑制RA患者T细胞激活，减少IL－2、TNF－α、和IFN－γ的分泌^[29]。对医源性腹泻患者肠道菌群失调病原菌的构成及耐药性研究，暂未发现对米诺环素耐药，但长期应用米诺环素可能引起肠道梭状芽孢杆菌过度生长，诱发抗生素相关性结肠炎。利福昔明是一种半合成的利福霉素衍生物，口服后在胃肠道内几乎不被吸收，可在肠道内保持较高浓度的药物原型，对多种革兰阳性、革兰阴性、需氧和厌氧菌均有高度的抗菌活性，与其他药物相互作用不明显，耐药性和不良反应发生率均较低，被FDA在2009年推荐用于改善肠易激综合征(IBS)腹部症状。王巧民等^[30]研究发现，利福昔明治疗后，IBS患者肠道菌群基本恢复正常，为辅助RA治疗提供了一个新思路，某些抗生素的应用可能通过改善肠道菌群、进而缓解RA相关症状。(3)粪菌移植对RA治疗的影响：不同肠道菌群对Treg的影响差别很大，粪菌移植是改善肠道菌群的方法之一，Vaghef－Mehrabany等^[31]认为，粪菌移植相对安全，但其在不同试验、不同患者中的差异较大，且需要明确具体哪些菌属对Treg的分化起到关键的作用。如何基于菌群对Treg的影响，选择合适的保护性细菌，可能是未来的研究方向之一。

总之，越来越多的研究正在逐渐阐明肠道菌群与疾病的相关性，肠道菌群在RA发病中具有重要作用。随着基因测序技术的不断发展和推广，肠－关节轴可能成为解释RA发病机制的一个新视角，同时以肠－关节轴为基础的靶向治疗调控肠道菌群平衡可能成为今后治疗RA的新思路。