疗程为14 d的铋剂四联疗法是当前首选推荐方案^[1,2]，但抗生素的选择和疗程必须根据当地幽门螺杆菌耐药情况，因人因地而异^[3,4,5]。若联合中药治疗，不仅能提高幽门螺杆菌根除率，而且有利于缓解症状，减少治疗中的不良反应，还有可能缩短抗生素疗程周期^[6,7](临床问题10～14)。

幽门螺杆菌根除失败的原因是多方面的，包括治疗不规范、治疗方案不适合该患者、患者依从性以及幽门螺杆菌耐药性等^{[8,9,10,11,12]}。其中幽门螺杆菌耐药性是导致幽门螺杆菌根除率越来越低的主要原因^[13,14]。所以，如何避免幽门螺杆菌耐药性是提高幽门螺杆菌根除率的关键^[15]。从群体角度，规范抗生素应用，是减少抗生素耐药的关键；从个体角度，选择敏感抗生素，进行"个体化整体治疗"是提高根除率的关键。

为了提高幽门螺杆菌根除率，幽门螺杆菌治疗方案的疗程已经从7 d逐渐延至10 d、14 d，是否还能继续延长？目前无论国内外幽门螺杆菌治疗共识，其疗程都≤14 d，但在补救治疗中，对甲硝唑可以优化剂量(增至1.6 g/d)以克服其耐药性^[16,17,18]。但无论延长疗程或增加药物剂量，不良反应都会随之增加^[19,20]。

在反复治疗的患者中，有些患者由于抗生素的反复应用，有可能导致敏感细菌逐渐减少，耐药菌逐渐增加，肠道各类细菌数量比例发生变化而导致肠道菌群失调^{[21,22,23,24]}，其中有些患者的消化道症状可能与肠道菌群失调有关。

共识对临床医生具有重要指导作用，但具体应用时必须因人因地而异，强调个体化治疗^[15,25]，对反复治疗失败者应根据当地幽门螺杆菌耐药监测及患者具体的情况来选择相应的治疗方案^[26]。如何正确理解和运用幽门螺杆菌相关共识，请参考图1。

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图1

幽门螺杆菌相关疾病处理策略流程图

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图1

幽门螺杆菌相关疾病处理策略流程图

共识的基本原则是符合大多数患者，但并不涵盖所有患者，有可能少部分患者虽然按照共识治疗，但还是反复失败，这些按共识处理反复失败者可归属为"难治性幽门螺杆菌感染"^[27]。

鉴于地区和个体差异，难治程度有所不同，所以"难治性幽门螺杆菌感染"很难下一个确切定义，但整体而言必须遵循以下原则^[27]：(1)在3年内连续按"共识"中的"铋剂四联疗法"治疗失败≥3次；(2)每次疗程10～14 d(其中14 d疗程≥1次)；(3)每次治疗都按共识要求完成全疗程；(4)符合治疗适应证。

根据幽门螺杆菌共识，初次治疗一般选用根除率高、安全性好、符合多数人的方案；第2次治疗为补救治疗，更换抗生素，疗程增至14 d；第3次治疗推荐个体化处理，根据药敏选择敏感抗生素。3次治疗失败之后，抗生素调整空间有限，疗程已经延长到极限，治疗非常困难。因此，我们将"难治性幽门螺杆菌感染"界定为治疗失败≥3次。

实施个体化治疗，遵照以下基本原则^[13,27]：(1)首先选择不易产生耐药性或耐药率低的敏感抗生素，如阿莫西林、呋喃唑酮、四环素，敏感抗生素的选择因人因地而异；(2)但对曾经同时使用上述3种抗生素，或其中任2种仍然失败者，建议于治疗之前做药敏试验来选择敏感抗生素；(3)反复失败的患者，需要继续治疗时，必须首先对该患者进行"个体化整体评估"。

对多次幽门螺杆菌治疗失败患者的"个体化整体评估"，是经验治疗的前提，也是再次治疗策略的选择依据。评估内容包括：(1)是否存在慢性萎缩性胃炎、肠化、不典型增生，等明显的胃黏膜病变；(2)根除幽门螺杆菌治疗失败原因，如耐药、患者依从性、对常用抗生素过敏、不良生活习惯等；(3)是否存在抗衡因素，如高龄、有严重躯体疾病等；(4)是否存在由于反复治疗而导致的胃肠菌群失衡；(5)是否存在青霉素过敏；(6)是否存在明显消化道症状而影响依从性等；(7)既往治疗方案、治疗时机是否恰当；(8)是否存在幽门螺杆菌生物学行为的改变(幽门螺杆菌定植在胃体时引起胃体黏膜萎缩，酸分泌减少，细菌球形变，因而其生物学行为发生改变而不容易被根除^[28,29])；(9)其他因素，如宿主CYP2C19基因多态性对质子泵抑制剂(PPI)代谢的影响、幽门螺杆菌菌株类型及毒力的影响、药物相互作用，不良生活习惯等。

已有基础研究证实某些中药、单体^[30]以及含中药的黏膜保护剂^[31]在体外或动物在体实验有确切旳抑菌或杀菌作用，而且对耐药菌株也有杀灭作用。研究其机制可能是抑制幽门螺杆菌功能蛋白合成^[32]、破坏细胞结构^[33]、抑制生物膜合成^[34,35]、抑制毒力因子释放^[32]、降低黏附力^[36]、调节免疫反应^[37,38]、抑制炎症因子释放^[39,40,41]、调节胃内微生态^[42]、增强抗生素抗菌活性^[43]等途径。

已有全国多中心随机平行对照的临床研究显示三联或四联疗法联合中药可以明显提高幽门螺杆菌根除率，而且能减少三联或四联疗法的药物不良反应^{[44,45,46,47,48]}，对幽门螺杆菌治疗失败的患者也能取得较好的疗效，包括根除率、症状等^[49,50,51]。在当前幽门螺杆菌耐药情况下，联合中医药治疗是当前治疗幽门螺杆菌感染相关疾病的新手段。

已有随机平行对照的全国多中心临床研究显示，在慢性胃炎患者首次和补救治疗中，某些中药四联疗法与铋剂四联疗法的幽门螺杆菌根除率相当，但中药四联疗法在改善消化不良症状方面具有优势，同时联合中药治疗组不良反应明显减少^{[52,53,54,55]}。

中西医整合治疗幽门螺杆菌相关疾病可缩短抗生素的疗程，减少治疗中不良反应。已有全国多中心临床研究^[56]显示铋剂四联10 d疗法联合中药在幽门螺杆菌相关疾病的补救治疗中获得很好的疗效，不仅减少了抗生素用量，而且获得了非常理想的幽门螺杆菌根除率。

目前已有临床研究证实疗程14 d的铋剂四联疗法联合中药治疗，不仅幽门螺杆菌根除率可以优于铋剂四联疗法，而且不良反应明显减少^{[57,58,59,60,61]}，这对幽门螺杆菌治疗反复失败的患者是较好的选择。

由于幽门螺杆菌在抗生素作用下自我保护而球形变，导致根除失败，为了使其恢复活性，通常停抗幽门螺杆菌治疗3～6个月，即所谓的踩刹车。但除了暂时停止抗幽门螺杆菌治疗之外，对这些反复治疗失败的患者同时还应该进行"个体化整体评估"(临床问题4，9)和整体治疗(临床问题8)，首先应该做好下一次根除幽门螺杆菌的治疗前准备^[25,27,62](临床问题16)，然后进行标准的抗幽门螺杆菌治疗。

对"难治性幽门螺杆菌感染"的经验治疗是"标本兼治的分阶段综合疗法"^[61]，具体分为以下3个阶段：(1)治疗前准备的个体化治疗，此阶段治疗目的是梳理患者不利于接受标准治疗的状況，如患者有肠道菌群失调应调整菌群，有明显消化道症状者，应缓解症状，以便增加患者接受标准治疗时的依从性。也可服用中药辨证论治。在准备阶段虽然用药时间和药物因人而异，但一律不可使用抗生素及任何对幽门螺杆菌有抑制作用的药物。患者症状缓解后停药至少2周，于治疗前必须重复^13/14C－UBT检测，确定为阳性者才能进入第2阶段的根除幽门螺杆菌治疗。(2)含抗生素的个体化杀菌治疗。(3)巩固疗效的个体化治疗，对有明显症状者可对症治疗，对治疗中发生过肠道菌群失调者可服用益生菌2周。

治疗幽门螺杆菌感染有两个途径^[6]：(1)抗生素直接杀灭作用；(2)非抗生素药物的作用：通过影响炎症因子、增强黏膜屏障、改变胃内微环境以及影响幽门螺杆菌在胃内黏附与定植，从而抑制或根除幽门螺杆菌。"幽门螺杆菌治疗新路径"是指中药、益生菌、黏膜保护剂等非抗生素类药物在幽门螺杆菌感染相关疾病治疗中的合理应用^[6]。有研究显示(临床问题12～14)，中药在治疗幽门螺杆菌及其相关疾病方面具有较好疗效，具有一定的临床应用前景^{[63,64,65,66]}。已有临床研究证实，对幽门螺杆菌相关"病－证"具有治疗作用的药物有荆花胃康、温胃舒、养胃舒、胃复春、摩罗丹等^[55,67,68]。目前临床研究显示不仅中药(临床问题10～14)，而且还包括某些益生菌(如乳酸杆菌、布拉氏酵母菌等)^[69,70,71]和黏膜保护剂^{[40,72,73,74,75]}联合含抗生素的标准三联或四联疗法能提高幽门螺杆菌根除率，减少治疗中不良反应。其有效性和作用机制需要将来更多、更深入、更细致的基础和临床研究来证实。

"证"是中医基础与临床的连接，也是中医治疗的关键环节。"病－证"结合、辨证论治是当今中医药治疗幽门螺杆菌相关疾病的基本原则。辨证论治是一种个体化治疗，就是根据每个患者症状、体征、舌脉特点，四诊合参，确定中医的证型，然后根据不同的证型给予不同的方药(包括中成药)治疗。中医药治疗主要是通过整体调节^[47]，同时也有一定的直接抑杀幽门螺杆菌的作用^[30]。中医药治疗能够改善幽门螺杆菌患者的临床症状、提高生活质量。中医药辨证论治方案、"难治性幽门螺杆菌感染"中西医结合治疗和评价推荐方案详见附录。