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纹理分析是影像组学研究领域的一部分，是基于常规影像图像中像素或体素强度和空间分布的关系，能够高通量提取、分析、解译定量影像特征，客观量化评估肿瘤整体异质性[1,2,3]。不仅具有可重复性且具有无创性。目前已广泛用于肿瘤良恶性鉴别[4,5,6]、病理分级[7]、疗效评估[8,9]等方面。胰腺癌占胰腺恶性肿瘤的85%～95%[10,11]，早期诊断困难，就诊时多已处于中晚期，病死率高，5年生存率不足5%[12]，因此早期诊断对提高患者生存率、改善预后至关重要。此外，不同的胰腺肿瘤间可能存在相似的影像学表现，易引起误诊，故精准诊断对指导临床制定个性化的治疗策略，避免不必要的手术切除等具有重要临床意义。因此，提高早期诊断及精准诊断是目前研究的关键问题。本文就纹理分析的基本概念、在胰腺肿瘤诊疗中的应用及研究进展进行系统的综述。
纹理分析是指对图像中各像素或体素强度空间分布模式的提取和分析。目前纹理分析在医学影像、细胞图像判读处理方面有广泛应用。纹理特征提取的方法包括统计法、模型法、转换法[2,13]，其中统计法是研究最早、最常用的一种方法，是基于像元及其邻域的灰度特性，研究纹理区域中的统计特性，或像元及其邻域内灰度的一阶、二阶或高阶统计特性[14]。一阶统计量是指在特定的感兴趣区内的像素强度直方图中评估灰度频率分布，包括平均强度，阈值(特定范围内的像素百分比)，熵(不规则性)，标准差、偏度(不对称性)和峰度(像素直方图的峰值/平坦度)。一阶直方图未考虑像素的位置，缺乏各灰度值之间的空间相互关系。二阶统计是基于特定像素对的联合概率分布，主要包括共生矩阵(二阶熵、能量、均匀性、差异性和相关性)和游程长度矩阵(长游程增强、短游程增强、灰度非均匀性、游程长度非均匀性)。高阶统计是使用差分矩阵检测三个或更多像素间的位置关系，它反映了邻近体素间的相互关系。模型法是应用复杂的数学模型(如分形维数)来表征纹理，分形维数可以用来描述图像表面的粗糙度，分形维数越大，纹理越粗糙。变换法(傅里叶变换、小波变换、Gabor变换)则是将空间信息换成频率或尺度(小波)信息。
近年来纹理分析在超声、CT、MRI、PET/CT等多种检查手段中的应用越来越广泛。虽然不同的数据图像和诊断效度存在很大差异，但其基本工作流程(图1)大致分以下部分：(1)图像预处理。包括降噪、灰阶标准化等。Hodgdon等[4]研究显示灰度水平标准化可以降低不同扫描模式下数据间的差异，提高可重复性。(2)图像分割。目前最常用的是手动勾画感兴趣区，自动分割尚处于研究阶段。在现有的文献报道中，感兴趣区的选择有单层(最大层面)、多层和体积数据，但直觉上认为使用体积数据能够获得更多的信息[2]。(3)特征提取。勾画感兴趣区后，计算机软件自动生成纹理参数值，包括一阶直方图、共生矩阵、游程长度矩阵、分形维等定量参数。众多纹理参数中含有大量冗余信息，需要降维、去冗余保留最有代表性、分类性能最好的特征信息。(4)数据分析。识别有意义的纹理参数，分析其与疾病诊断、病理分级、预测治疗效果、存活率等方面的相关性，寻求一些可以作为肿瘤异质性的标志物，帮助医师更深入的分析肿瘤病理，制定个性化的临床决策。
纹理分析在肿瘤中的潜在应用一直是研究的热点领域，其优势在于无创性的客观评估肿瘤整体异质性。因此，近几年纹理分析在临床实践中得到广泛应用，主要包括以下几方面：(1)定性诊断。主要是肿瘤良恶性鉴别。如肾透明细胞癌与乏脂的血管平滑肌脂肪瘤、嗜酸细胞腺瘤、乳头状肾癌间的鉴别[4,15,16,17,18]，肾上腺肿瘤[19]，肝门静脉血栓[20]，结直肠息肉[5,21]，肺结节、纵隔淋巴结[6,22]、儿童后颅窝肿瘤[23]等的良恶性鉴别。(2)病理分级。许多研究已证实纹理分析的异质性指标能够反映肿瘤的病理分级。Liu等[7]研究发现，肺癌的CT纹理参数(均匀性、逆方差)与肿瘤的病理分级相关，受试者工作特性(ROC)曲线分析表明，与临床指标相比，纹理分析能够更好的区分肺癌的病理分级[ROC曲线下面积(AUC)0.834]。(3)治疗反应、预后评估。在各种原发性和转移性肿瘤中，纹理特征与组织病理学特征和临床预后有关，肿瘤异质性的改变(增加或减低)与治疗反应和预后改善有关[2,13]。Goh等[24]使用纹理特征分析酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性肾癌的疗效评估，研究发现纹理特征比基于肿瘤大小和强化程度的改变来评估治疗反应的效果要好。纹理分析在预测食管癌术前接受新辅助放化疗与生存时间的关系中，结果显示异质性的降低(熵值降低、均匀性增加)与延长生存时间有关，且纹理特征的生存模型比单纯的形态学评估更好[25]。纹理分析在非小细胞肺癌[26]、结肠癌[9]、结直肠肝转移[27]、乳腺癌[8]中也得到相似的结果。目前，国内外学者将纹理分析技术应用于胰腺肿瘤中，得到了极大的成效。本文就纹理分析在胰腺肿瘤诊疗中的应用及研究进展进行详细综述。
纹理分析已被证实有助于鉴别胰腺良恶性肿瘤。Norton等[28]首次基于内镜超声(EUS)图像使用纹理分析鉴别胰腺癌(n＝21)与慢性肿块型胰腺炎(n＝14)，准确性达80%，显示了纹理分析在胰腺疾病诊断中的可行性。随后许多学者基于纹理分析应用分类器方法进行大量疾病鉴别诊断研究[29,30,31,32]，主要集中在胰腺癌和慢性肿块型胰腺炎的鉴别诊断，结果显示纹理分析的分类准确率、敏感度、特异度均>80%，可以辅助影像医师诊断，提高胰腺癌和慢性肿块型胰腺炎的鉴别诊断能力，提高精准诊断，避免慢性肿块型胰腺炎因不必要的手术切除而引起胰瘘、感染等并发症。Shindo等[33]基于胰腺MRI－ADC图像使用一阶直方图纹理参数鉴别胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)，结果显示b值为200、400、800 s/mm2,胰腺癌较PNETs具有较高的熵，AUC分别为0.77、0.76、0.78；b值为400、800 s/mm2时，胰腺癌组的偏度、峰度值均高于PNETs组；以上结果提示胰腺癌较PNETs具有更高的异质性，可能与胰腺癌中含有大量的纤维化和黏液基质有关。纹理特征高熵、高偏度、峰度有助于鉴别胰腺癌和PNETs。
纹理分析的异质性指标能够反映肿瘤的病理分级。Hanania等[34]学者基于CT图像，提取有关共生矩阵的纹理参数，并结合CT密度和形状特征，对胰腺导管内乳头状瘤(IPMN)的病理分级进行相关性分析，研究结果表明高级别IPMN较低级别IPMN更具有异质性。与Fukuoka标准相比(假阳性率36%)，共生矩阵纹理特征能够很好的区分高低级别的IPMN，其最佳预测标志物的AUC为0.82，敏感度、特异度为0.85和0.68，最佳的Logistic回归模型的AUC为0.96，敏感度、特异度为0.97、0.88。Pereira等[35]证实了基于ADC直方图纹理参数能够对不同分期的PNETs进行区分，实验结果显示，G3 PNEC的峰度、偏度要明显高于G1 PNETs，G3 PNEC的肿瘤异质性更高。而Choi等[36]基于增强CT图像的二维、三维数据分析纹理特征与不同分期的PNETs的关系，结果显示G2/3 PNETs较G1 PNETs具有低的球形度、高偏度、低峰度。因G2、G3期样本量很少，两位学者的研究均未对其进行明确分类，故还需要进一步的大样本研究进行准确分类。
肿瘤异质性是患者重要的预后因素，可以评价治疗反应、改进治疗方案。近年来研究证明纹理分析能够无创性的量化肿瘤整体异质性，肿瘤恶性程度越高，异质性越高，对药物的抵抗作用增加，预后越差。Eilaghi等[37]基于30例胰腺癌患者的术前CT图像，评估纹理特征与生存率间的相关性，结果发现逆差归一化和相关性越小，生存时间越长。该研究表明差异性和逆差归一化可以作为预测胰腺癌患者术后的预后影像指标。Hyun等[38]基于137例胰腺癌患者的18F－FDG PET图像分析肿瘤异质性。作者提取了一阶、高阶纹理特征和常规PET参数作为影像标志物，如肿瘤代谢体积(metabolic tumour volume，MTV)、总病变糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)、标准摄取值(standardized uptake value，SUV)。研究发现一阶熵是预测生存时间的最佳独立指标(P＝0.028)，熵值越高生存越差。相对于常规PET参数，一阶熵联合肿瘤分期和血清CA199水平可能有助于提高预测性能。Yue等[39]通过对放疗前后26例胰腺癌患者的PET－CT图像进行危险分层，评估放疗前后纹理特征的变化对预测患者的预后价值。研究结果表明，放疗前后纹理特征及临床特征的变化与总生存率(OS)相关，且危险分层与OS和纹理特征变量有关，低危组的平均OS值高且纹理变化大。该研究为行放疗的胰腺癌患者评估、预测临床预后价值提供了可行性方法，通过进行危险分层帮助选择最佳的治疗方案。随后Cui等[40]对行立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)前的进展期胰腺癌患者的PET图像进行高通量定量分析，其结果与Yue等的结果一致。Cassinotto等[41]发现门静脉期CT纹理参数峰度、淋巴结阳性转移率及门静脉期病灶最低强度值与早期复发有关，且最低强度值与较短的无病生存时间(DFS)独立相关。当最低强度值<62 HU时，无病生存时间在1年以内。Canellas等[42]基于101例PNETs的术前CT增强图像，分析CT特征和纹理特征与肿瘤侵袭性和术后DFS的关系，结果表明CT纹理分析和CT影像征象能够预测PNET的侵袭性，血管侵犯、高熵能够作为术后早期疾病进展的危险因素。
纹理分析在肿瘤和非肿瘤学中已显示出广阔的应用前景，但在临床广泛应用前仍面临诸多问题和挑战。第一，随着纹理分析技术的不断推广，商业化的应用软件越来越多，但不同的软件所使用的特征提取方法(统计、模型、转换)，感兴趣区的分割方法，后处理(过滤、灰阶标准化)以及所输出的纹理特征的数量和量化指标(一阶、二阶、高阶)等不尽相同，使得研究的可比性、重复性具有挑战性。第二，病变的大小、形态、位置和图像采集模式(超声、PET、CT、MRI)和采集参数(管电压、管电流、层厚、层间距)、重建算法等可变因素均会影响病变的纹理测量[43,44,45]，研究结果表明标准化的预处理流程对纹理分析至关重要，这也提示未来建立云数据共享平台的重要性。目前，一些纹理分析研究主要集中在肿瘤的局部区域，如肿瘤的最大层面或其中的三个层面，而不是肿瘤的整个体积，这可能会降低纹理分析的诊断性能和预测值。第三，另一重要挑战是纹理分析产生的巨大的数据量。对单样本集的多参数研究会引起Ⅰ型错误而产生假阳性的结果。一关于PET和CT纹理分析的荟萃分析表明[46]，应用统计校正后，15项纳入研究中的大部分结果不再有显著性差异。应用统计校正，如Holm－Bonferroni校正或应用验证数据集验证，提高样本量有助于降低假阳性率。第四，据文献报道显示虽然纹理分析结果存在显著性差异，但数据和所述的关联强度存在很大的差异。例如，在用抗血管生成剂治疗的肿瘤中，一些研究发现熵可以作为最佳预测指标，而也有一些学者认为峰度是最佳预测指标。因此，了解纹理特征所反应的病理、表型和基因水平有助于阐明不同的肿瘤所包含的纹理特征的意义。
纹理分析在临床广泛应用前仍有很多问题待解决，如数据分割的标准化、图像预处理及解译纹理特征与病理特征及基因表型的关系等方面，但纹理分析能够评估肿瘤异质性，在肿瘤表征、术前评估及评价治疗反应等方面具有广阔的应用前景。随着肿瘤精准治疗和临床大数据的逐渐推广应用，我们相信，纹理分析技术必能在不久的将来推动医学各个方面的发展。
