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随着人口老龄化日益加速，老年期痴呆最常见的类型——阿尔茨海默病(AD)的发病率日益攀升，并且目前尚无根治手段，已成为我国重大的公共卫生问题！AD特征性的病理改变包括β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和神经原纤维缠结，以上两种病理改变通过多种机制导致神经元变性、死亡，直至患者出现临床症状[1]。越来越多的研究证据表明，血脑屏障(BBB)受损可能与AD有关[2]。
BBB是由脑微血管内皮细胞及包绕在其外面的基膜、周细胞和星形胶质细胞的足突组成，是血液和中枢神经系统之间的具有高度选择性的屏障。
BBB的主要功能是限制潜在的具有毒性的血浆蛋白、金属、细胞和病原体进入脑内。在正常情况下，神经活性肽和蛋白质等大分子只有在脑内皮细胞中有特定的载体和(或)受体辅助转运时才能穿越BBB，肽链跨越BBB的程度和进入脑内的量都受到精准的调控。目前，有研究对脂质体进行表面修饰将其作为药物递送系统，凭借其磷脂双层结构与BBB的类脂质相容的特性辅助药物通过BBB进入脑内特定的靶点发挥作用[3]。
神经血管单位(NVU)由神经元、神经胶质细胞(星形胶质细胞、小胶质细胞和少突神经胶质细胞)和血管细胞(内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞)组成，上述细胞共同为中枢神经系统具有的功能发挥作用。
在过去的十年里，血管功能障碍对AD的影响越来越受到关注。约50%被诊断为AD和轻度认知障碍(MCI)的患者混合有血管病变，包括微梗死、动脉硬化或动脉粥样硬化[4,5]。AD患者的尸检研究进一步显示脑血管疾病的存在，表明血管系统对神经退行性疾病如AD发挥重要作用[6]。
"双打击"假说[7,8]指的是在一种不良因素的打击下，比如存在氧化应激，神经元产生永久性的适应性变化，进入一种新的可以持续数十年的稳定状态，保持功能上的基本正常。但新的稳定状态会极大的损耗神经元对于未来潜在不利因素的抵抗和适应能力，因此这种状态下的神经元会特别容易受到第二个攻击因素的影响。与脑缺血或癫痫状态下高水平急性应激导致神经元死亡明显不同，AD患者的神经元并没有在短时间内快速凋亡，而是在低水平的氧化应激情况下出现代偿性的改变，经过一定的阈值，产生永久性适应性变化，广泛的细胞内转录和表达的改变大大限制了它们在遇到其他损伤时进一步代偿性适应的能力。
根据"双打击"血管假说，在衰老的大脑中，遗传因素、环境因素、生活方式或高血压、糖尿病和高脂血症等血管危险因素可导致大脑中的脑微循环受损，此为"第一次打击"，从而引发一系列的致病事件，一方面导致BBB功能发生变化，如BBB分解和渗透性增加；血源性神经毒性分子，如免疫球蛋白、白蛋白、纤维蛋白原和凝血酶等进入脑内；一系列细胞种类，如红细胞、白细胞等也可进入脑中，引起脑实质中的血管发生病理改变，还可直接损伤神经元。另一方面，促使脑灌注发生改变，如脑血流量(CBF)失调和减少。血管破坏促成了脑实质中Aβ沉积增加、清除减少，形成"第二次打击"，对大脑造成神经毒性作用，导致神经元变性死亡，导致患者出现认知障碍的临床症状。越来越多的研究发现，BBB功能障碍在疾病早期及进展至皮质之前即可出现，并起始于内侧颞叶和海马[9]，且与Aβ沉积和神经原纤维缠结之间存在协同关系。最近的一篇综述认为，Aβ沉积只能部分解释AD患者BBB的损伤[10]，从而支持血管介导的神经变性假说。
神经血管单位的脑血管功能障碍，包括BBB分解、CBF减少、脑低灌注及血小板减少等都与AD的病理生理有关[2,11,12]。此外，脑和血液之间的流通可能会促进Aβ在大脑和外周之间的动态交换，Aβ自脑向血液转运或自血液向脑转运均与AD有关。Aβ产生和清除的不平衡引起其在脑内沉积，推动AD不断进展。
完整的BBB通过微血管内皮受体介导的转运机制调节脑内Aβ的清除。脑内的Aβ可以通过血脑屏障、血脑脊液屏障、蛛网膜绒毛或类淋巴系统-淋巴系统等途径输送到外周[13]。Tg AD小鼠大脑中产生的大约40%的Aβ转运到外周，然后被清除[14]。研究证实，已许多分子，如LDL相关蛋白质1(LRP1)、G-糖蛋白和三磷酸腺苷结合盒(ABC)转运体(ABCA1、ABCB1、ABCG2和ABCG4)等均可调节Aβ从脑向血液的转运。此外，脑内皮细胞也能调节脑微循环局部的凝血环境，通过对毛细血管血流量的调节而参与脑内Aβ的转运及清除。
迄今为止，AD的BBB微血管病理的大多数证据来自组织学、体液学和细胞学的研究。
AD患者BBB微血管病变最早的证据来自对死亡的AD脑组织的组织学检查。大量的尸检组织学研究报道了AD患者海马和皮质中血源性蛋白质，例如免疫球蛋白、白蛋白、纤维蛋白原和凝血酶的积累和(或)BBB处内皮紧密连接蛋白表达的改变[19,20]。然而，尸检研究存在两个主要的局限性：首先，BBB功能障碍可能是由于死亡后缺乏血液循环和内环境稳态失衡的结果；其次，早期的AD大脑很难获得，研究结果主要反映疾病的最后阶段，因而限制了对AD全程BBB变化的了解。
在体评价BBB破坏的常用方法是白蛋白指数(AR)，即脑脊液与血清中白蛋白浓度的比值[21,22]。白蛋白在血液中含量丰富，不能穿过完整的BBB，因此，AR增加被认为是BBB破坏的指标之一。在AD患者、尤其是有血管危险因素的AD患者中，AR明显增加[21]，在MCI个体、携带AD风险基因——载脂蛋白E-ε4(APOE4)但认知功能正常者也存在这一现象[2,22]。然而，白蛋白指数的一个缺点是其不能对BBB渗漏进行定位，也并非一定反映的是BBB损伤，例如，血清白蛋白的泄漏也可能来自血脑脊液屏障缺陷，当脊髓血管、蛛网膜下腔血管或脊髓中有白蛋白渗漏时，白蛋白的比例也可能会增加。
(1)周细胞：实验研究表明，周细胞是保持血脑屏障完整性的关键[23,24]，而周细胞的丢失会导致慢性BBB破坏，继而发生神经退行性改变。可溶性血小板衍生生长因子受体-β(soluble platelet-derived growth factor receptor-β，sPDGFRβ)是周细胞损害的潜在生物标志物，在轻度痴呆患者的海马中，BBB破坏和通透性增加与脑脊液中sPDGFRβ水平升高呈明显的正相关[2]。(2)内皮细胞：脑内皮细胞标志物的改变也进一步支持在AD早期认知衰退阶段中血管变化的作用[25]。在伴有BBB功能障碍的转基因小鼠模型中，内皮细胞间黏附分子1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子1与血管白蛋白外渗密切相关，表明内皮细胞黏附分子表达增加与血管损伤有关。在神经炎症疾病患者中，CSF中可溶性ICAM-1水平增加与白蛋白指数增高相关；而在AD患者中，CSF中可溶性ICAM-1和可溶性血管细胞黏附分子1的CSF水平彼此高度相关并且与经由白蛋白指数测算出的BBB通透性升高的程度相关[26]。
在体BBB完整性研究使用最广泛的技术是基于顺磁性钆基造影剂(GBCAs)的核磁共振DCE技术。GBCAs是一种小分子造影剂，可通过破坏的BBB进入脑内，其从血管内转移到血管外的脑组织的速率可用于评价BBB的通透性。DCE动态图像的后处理方法可实时显示成像的动态变化，提供可视化的造影剂分布情况，最直接的方法是确定感兴趣区，血管外的脑组织ROI信号强度增强代表造影剂浓度更高，提示存在跨越BBB的渗漏。
在AD患者，早期DCE技术对BBB进行半定量分析的研究曾产生过与目前对DCE理解的不同的分析与解释。例如，在2006年的一项研究中，在给予对比剂后，研究者发现MCI患者海马信号增强曲线高于对照者[27]，其解释为局部血量较低导致信号保留时间较长，提示海马血管发生改变、而不是反映BBB的通透性发生变化。此外，在15例AD患者及其健康配偶的研究中，研究者发现了钆基信号增强的异常时间模式，将这一结果解释为是由血-脑-CSF动力学改变所致[28]。上述研究结果可能是掣肘于相对较长的时间分辨率和分析的半定量，此外，不同影像研究在图像采集和分析方法上具有异质性，在比较研究结果时需谨慎对待。
最近一项研究使用了一种新型的、具有高分辨率的DCE技术，改善了BBB图的空间分辨率和信噪比(SNR)，并分析了每个人的动脉输入功能，从而准确地测量出不同灰质和白质区域BBB的通透性，分辨率足以显示海马各亚区[2]。结果表明，在无认知障碍的受试者中，海马及其CA1和齿状回的Ktrans常数随着年龄呈线性增加。在MCI人群，Ktrans常数的值增加得更快，较年龄匹配的对照组增加约60%，BBB通透性的增加与海马体积的减少无关，提示可能先于海马萎缩而出现[2]。这项研究提供了第一个直接的证据，呈现了认知功能正常群体BBB受损的区域选择性、MCI患者BBB受损与年龄的关系以及BBB受损与海马萎缩的时间顺序，对BBB渗透性改变同时从空间定位和程度等多方面进行描述，为AD患者早期发生的微血管病变提供了一种可靠的评价方式。这项研究还发现BBB损害与CSF中BBB相关的周细胞损伤标志物——sPDGFRβ水平升高相关[2]。
DCE对早期发现AD等神经变性疾病具有重要作用，通过增加信噪比、增加空间分辨率等可以帮助实现对这一技术的改进。
AD的病因及发病机制非常复杂，血管功能障碍特别是BBB受损日益成为AD病理生理学重要的原因之一，Aβ自脑内向血液转运、或自血液向脑内转运异常等均与AD有关，组织学、体液学和细胞学研究提供了BBB受损的潜在生物学标志物，核磁共振DCE成像技术可以在人体生理循环和内环境平衡的情况下了解脑组织BBB完整性的变化，为理解AD的发病机制、疾病进展过程及其与临床的对应关系提供帮助，可能为未来药物研发提供新的靶标。
