版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
帕金森病是运动障碍疾病中最常见的中枢神经系统退行性疾病，在我国60岁以上人群帕金森病患病率为113.9/10万[1]，约200万患者，并随年龄增长而升高。该病的主要病理学改变为黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成，其主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低，临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状及嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状。脑深部电刺激(DBS)是20世纪80年代发展起来的治疗运动性神经系统疾病的新方法，它能避免由破坏神经核团所引起的严重并发症，为患者后续接受其他新疗法保留了机会，也可在术后进行无创性调节，以达到最佳症状控制和最小不良反应。可以提供给患者药物治疗外的"第二蜜月期"，是继美多芭发明以来治疗帕金森病的又一里程碑式疗法。全球DBS植入患者已超过10万例。近年来随着科学技术的发展，为DBS治疗帕金森病提供了新的机遇及挑战。
特异性靶点亚区的选择、减少电刺激对邻近脑区的影响、预测刺激对环路内相关结构的影响是手术靶点选择需要解决的问题。丘脑底核(STN)是常用的手术靶点，由背外侧向腹内侧依次为感觉运动区、联络区及边缘区，刺激感觉运动区可有效控制患者的震颤、僵直等症状，累计联络区或边缘区则产生认知、情绪等相关不良反应。MRI结构影像学研究显示T2*FLASH 2D、定量磁化率成像[2]等序列或影像后处理手段可更为清晰显示STN的轮廓，然而结构影像学仅能提供解剖空间位置参考。弥散张量成像(DTI)通过纤维连接对STN进行区分并能显示与运动皮质间存在超直接通路的区域[3]，并可以显示靶点与皮质的纤维投射，对靶点定位提供了参考；此外对STN邻近纤维束成像可以减少言语障碍、肢体抽搐、眼球运动障碍等刺激不良反应的出现。齿状红核丘脑束(DRT)由STN后上方向下走行并途经STN后方，DRT电刺激可有效控制帕金森病患者的顽固性震颤，据此，Coenen等[4]设计8触点DBS电极并由顶后植入，刺激STN的同时实现DRT电刺激，震颤显著改善。上述研究提示，相对于基于结构影像定位手术靶点的传统模式，联合多模态影像制定个体化手术路径使得DBS手术更为精准、科学。
DBS电极的精准植入是功能神经外科医生关注的焦点，1951年Leksell发明的弓形定位臂后，立体定向技术逐渐成熟、完善。然而立体定向框架设备固有的系统误差以及手术时间较长造成脑脊液流失过多、向下植入记录电极或刺激电极时的压力造成的脑移位，都会降低STN解剖定位的准确性[5]。多家DBS中心尝试通过多通道电生理记录选取STN最长、运动诱发活动最强和电刺激有效的通道为最佳植入通道[6]，术后疗效优于单通道记录手术[6]，但是多通道记录可能增加DBS手术出血等并发症的风险。2009年法国Medtech公司率先设计机器人辅助立体定向系统(ROSA)并在欧洲、美国应用于神经外科手术，因其高度灵活性、较高精准度等优点深受广大功能神经外科医生的欢迎。北京天坛医院功能神经外科主持的柏慧维康Remebot机器人引导立体定向脑电电极植入临床试验已成功完成，华科精准机器人临床验证正在进行中，北京天智航立体定向机器人动物实验已经完成。靶点定位误差均<1 mm，完全满足临床DBS手术定位需求。机器人技术的发展，势必将使DBS手术朝着更便捷、更精准、更微创的方向迈进。
从DBS发明至今，STN和GPi是帕金森病治疗中被应用最为广泛的核团。然而，大量研究证实STN和GPi高频刺激(刺激频率高于100 Hz)在临床中能够对患者的基本运动症状(如震颤、僵直等症状)带来持续的、长期的改善，但是高频刺激对帕金森病患者的中线症状，如冻结步态、吞咽困难、嗓音障碍的改善效果不佳，且往往会造成继续恶化[7]。针对上述现有技术手段无法解决的瓶颈，依赖多模态影像学等科技的发展，寻找新的DBS靶点；发展新型的程控技术，进行个体化的干预已迫在眉睫。
对步态障碍的帕金森病患者进行多模态影像研究发现，运动前区、主要感觉运动区、前额叶、辅助运动区、扣带回前部、海马旁回、舌回和楔前叶等区域在步态异常前后会有不同程度的激活。进一步分析表明，存在两个不同的神经环路：一是小脑蚓部－脑桥－中脑运动区－丘脑－前庭－辅助运动区－后顶叶皮质环路；另一个是小脑蚓部－中脑运动区－基底节－海马旁回和感觉运动区环路。多模态影像技术对于揭示帕金森病以步态异常为代表的中线症状的发生机制至关重要，同时，其对于DBS治疗帕金森病具有重要的指导意义。脚桥核(PPN)因其在运动控制中的独特作用，近年来被认为是控制步态异常的潜在核团。最近1项进行PPN－DBS的帕金森病患者的研究显示，DBS术后2年尽管UPDRS－Ⅲ未出现明显变化，但是步态和跌倒量表评分均显著提高，提示PPN－DBS对于步态障碍的良好控制效果[8]。Stefani等[9]对6例同时进行STN－和PPN－DBS的患者进行了报道，发现外周和中线症状均显著改善，STN和PPN 2个靶点的疗效可以叠加。伴有步态障碍的帕金森患者接受黑质网状部(SNr)高频DBS同样显示出与PPN－DBS相似的中线症状改善，并且可以进STN和SNr双靶点DBS。另外，未定带(ZI)DBS也被应用于帕金森病的治疗中，ZI－DBS对于帕金森患者震颤、僵直等症状控制较STN－DBS更佳[10]。中央中核束旁核(CM－Pf)DBS近年来在帕金森动物模型中取得了良好疗效，其不但对于运动障碍有很好的控制作用，同时对于疼痛也可以起到良好的效果。
针对恒定高频刺激出现的一系列问题，部分学者开始探索不同的刺激模式，Xie等[11]对6例伴有中线症状的帕金森病患者进行60 Hz低频刺激(刺激频率低于100 Hz)，发现低频刺激可以有效改善帕金森病患者的步态障碍、呼吸困难和吞咽困难等中线症状，并且这些症状改善时间可以维持数周以上。Zibetti等[12]在之前研究的基础上纳入了85例患者，将刺激参数从130～180 Hz高频刺激转换为80～100 Hz的低频次级，并对患者进行UPDRS－Ⅲ中线症状的评分，结果表明帕金森病患者中线症状得到了显著改善。虽然步态障碍为代表的中线症状可以通过低频刺激加以改善，但其临床应用的关键问题是改善持续的时间。有证据表明，STN低频刺激只能改善部分但不是所有帕金森病患者的中线症状，而且患者中的大多数会在短期内失去脑深部电刺激的主要疗效，导致对帕金森病的3个主要的症状：震颤，僵直和运动迟缓失去改善，甚至出现恶化。即使长期采用低频刺激可以改善中线症状，但患者也可能在短期内难以忍受主要症状的恶化。因此，还需要进一步寻找解决的方法。北京天坛医院与清华大学合作在国际上首次提出了脑深部变频刺激(variable frequency stimulation, VFS)疗法，可根据运动节律的受损情况，对大脑核团进行变频交替电刺激，在刺激过程中自动改变频率或者频率组合。变频刺激疗法突破了国际现有的单一高频刺激治疗范式，变频刺激采用高、低交替的模式，高频刺激可以控制帕金森病患者震颤、僵直等外周症状，低频刺激可以缓解步态障碍、吞咽困难等中线症状。同时对中线症状明显的帕金森病患者进行变频刺激可以有效减少刺激器耗电，延长电池使用寿命。变频刺激的多中心RCT研究正在进行中，初期已取得良好成果。
DBS对每例患者治疗的反应不同并且不良反应也不完全一致[13]，很大程度上与被刺激的脑组织有关系。以STN为例，刺激STN核团背外侧感觉运动区，可以改善运动症状。但是如果刺激到了STN的边缘区，便会导致患者的情绪异常。如刺激到患者的联络区，有可能导致患者出现构音障碍、精细运动控制受损及眼动异常。根据我们的手术经验和国外报道均发现，有近30%患者未能达到最佳疗效而更换靶点坐标[14]。立体定向设备固有的系统误差以及手术时间较长造成脑脊液流失过多、重复植入微电极造成的脑移位，都会降低核团电极定位的准确性，造成刺激到引起不良反应的区域，因此需要一种新的方法来补救由于电极植入位置差异而产生的不良反应。此外，通过MR弥散成像发展而来的显微示踪技术如DTI、DSI及CSD可以追踪大脑的纤维束。在DBS手术计划时在刺激靶点的同时考虑其所影响的纤维束已经是未来DBS的发展方向。在治疗VIM核团无法控制的特发性震颤时，刺激DRT可以更好的控制顽固性震颤[15]。近年来的研究提示，在电场产生的电流与神经纤维束完全平行时能产生最大的效果，而与神经纤维束完全垂直时则产生效果减弱[16]。传统的DBS系统使用环状电极，其产生近似球面的电场。在这些系统中，通过改变电极位点和刺激脉冲参数仅允许对活化组织体积的形状进行有限的调整。方向可控电极可以通过一系列触点及参数的特定组合在最大程度刺激目标核团及纤维束的同时最小程度的刺激可能引起不良反应的区域。Steigerwald等[14]应用新型的方向可控电极于临床，新型电极有4个触点，每个触点又被均分为3个120°的环形小触点。使用这种新型的环状电极可以增加患者的疗效窗，在避免不良反应的情况下加强治疗效果。并且多触点间的多种组合参数增加了术后程控的选择性。
2010年北京天坛医院报道278例接受DBS治疗的经验[17]，与刺激相关的并发症有29例(10%)。与刺激相关并发症的出现是有解剖基础的，与其刺激环路密切相关。Péron等[18]通过对13例帕金森病患者的情绪、认知的研究发现，DBS可使帕金森病患者的情感认知变差，通过PET研究发现这和双侧扣带回、双侧额中回、颞叶、双侧顶叶、双侧枕叶的代谢活动减低有关，也和左侧颞上回、双侧额下回的代谢活动增加有关。Park等[19]发现DBS开期可增加帕金森病患者基底节区过低的代谢活动，抑制运动皮质、丘脑腹外侧部及小脑的过高代谢活动。Sophie等研究发现，STN－DBS无效的患者具有特征的代谢网络，包括联合环路及边缘环路，这些环路通常被认为与帕金森病的症状加重有关。Velasco等通过PET研究发现，电刺激丘系前辐射可使DBS同侧的丘脑、运动区、辅助运动区的代谢活动减低。然而这些小样本的研究还远远不够，过去很长一段时间，DBS后的磁共振研究一直受限于DBS在核磁下的安全性因素，只能进行1.5T成像研究，DBS对的脑网络调节的研究限于困境。但随着国产DBS 3.0T核磁可兼容设备的发明，甚至可以开机状态下进行磁共振扫描，DBS的脑网络调节作用的多模态影像学研究势必可以全面展开。
DBS手术将电极(尤其是方向可控性电极)植入颅内特定核团，为记录脑深部核团LFP提供了有利的条件。研究者可以借此来研究神经网络层次的协作机制，揭示其在行为活动中的时空特性。帕金森病患者STN感觉运动区病理性β震荡明显增多，且与肢体僵直、运动迟缓症状明显相关。多巴胺类药物可以显著抑制STN病理性β震荡，多巴胺受体拮抗剂则增加GPiβ震荡活动，即证明了β震荡的产生与黑质多巴胺神经元耗竭密切相关。此外，震颤症状明显的帕金森病患者STN低γ频段(35～55 Hz)能量显著增加，主动运动也同样发现STN区域γ震荡活动明显增加，提示γ震荡易化运动的发生；再者，帕金森病患者STN同样记录到了与外周肌电频率相一致的震颤频率(4.5～5.5 Hz)。对于帕金森病患者GPi/STN LFP震荡活动研究启示不同的LFP特点可以作为一种生物信息表征不同的脑功能状态，通过量化LFP信号与疾病状态的关系，可以为阐释DBS作用机制及不良反应产生机制提供理论基础。我们前期通过自主研发的反馈性DBS设备分别发现帕金森病患者急性、慢性电刺激均能有效抑制STN病理性β震荡，这与国外报道相一致。DBS对β震荡的抑制程度与帕金森病患者运动症状的改善程度呈现明显的相关性，因此被认为该现象可能是DBS治疗帕金森病的机制之一。Little等[20]对反馈性DBS治疗进行了小规模临床试验，通过检测STN病理性β震荡进行DBS的反馈性电刺激模式能够更大程度的改善帕金森病患者的临床症状，而且减少了传统持续电刺激模式带来的不良反应。另外，帕金森病患者术后程控研究提示，震颤与僵直症状的改善分别对刺激频率和刺激脉宽有特异性的敏感性，Eusebio等进一步发现，对帕金森病患者STN病理性β震荡的抑制程度随着刺激电压的升高而逐渐增强，提示不同的刺激参数对刺激核团LFP存在差异。所以，通过植入可感知DBS设备，记录患者在不同反应状态下脑深部核团的LFP，并对其进行进一步时频分析、相干分析及相位－振幅耦合分析等，从电生理的角度解释刺激相关反应的机制。
Legon等的研究将低频低压超声波直接作用于人脑浅脑皮质特定区域，实现了神经调控，改变了人脑对触觉的分辨能力。Eitan等强调超声辐射力引起的空化效应在神经调控中起着主导作用。Tyler指出超声影响神经元细胞膜和细胞外液的黏弹性，通过电压门控的离子通道和拉伸敏感的受体改变动作电位和细胞膜的导电性，同时指出超声辐射力及引起的声流、空化效应等都可能是超声神经调节的潜在机制。但是，目前的超声神经刺激相关研究的工具都是基于传统利用超声波动效应进行成像的设备开展，这样的设备无法产生足够优化高效的超声辐射力，也无法穿透大脑颅骨进入到深部脑神经核团，如何研制出新型跨颅的面阵列超声辐射力深部脑刺激与神经调控仪器，对深部脑核团和神经环路开展无创的神经刺激与调控还需要研究者长期不懈的努力。光感神经调控是利用光学和基因工程学技术结合来调控神经环路，其基本原理是将光敏感蛋白基因加上特异启动子通过转染导入特定的神经元类群，并通过光纤导入不同参数的光刺激，来改变该神经元的生理活动，从而调控其所在的整个神经通路，这种技术可以实现神经元细胞的选择性调控及较好的时空分辨率。其直接作用于离子通道与转运蛋白，可以实现对于细胞的选择性调控，但是需要对被试对象进行转基因处理，目前仅用于神经科学小动物模型实验研究，未来临床应用仍然面临着巨大挑战。
