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帕金森病(Parkinson′s disease, PD)被首次报道至今已有200年的历史，它是一类常见的中枢神经系统变性病。其突出的临床表现为运动症状，如静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直、姿势及步态不稳等。除此之外，帕金森病患者的非运动症状也越来越受到关注，如嗅觉功能障碍、睡眠障碍特别是快速眼动睡眠行为障碍、自主神经功能紊乱以及认识受损等。目前的理论认为PD的病理基础是患者细胞内的α-突触核蛋白聚积，并与泛素结合，沉积于细胞体内，形成路易体(Lewy body)，导致细胞破坏，这种病理损害在中脑黑质腹侧的致密部尤为明显[1]。研究发现，在出现典型的运动症状时，帕金森病患者脑内的黑质神经元的丧失已达70%。因此，在黑质神经元尚未明显受累时对患者进行早期甄别并及时干预以防病情进展变得尤为重要，这也成为了目前研究的热点。
要早期诊断潜在的PD患者，就要在其典型的运动症状出现之前识别其生物学标志物(Biomarker)。前期的研究已证实PD的许多非运动症状早于运动症状出现，如嗅觉减退、自主神经功能障碍、色觉功能减退等。但这些非运动症状与年龄关系密切，且随着年龄的增长其患病率随之增加。与此同时，出现这些非运动症状的个体并非一定会发展成为PD，因此这类非运动症状在预测PD时缺乏令人满意的敏感性及特异性。因此，找到PD前驱期的特异性高生物学标志物尤为重要，而快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)被认为是α-突触核蛋白病前驱期最具特异性的生物学标志物，是目前研究PD中α-突触核蛋白病变进程最热门的靶点之一。
RBD是一种异态睡眠，由Carlos H. Schenck医生及其同事于1986年首次报道。其临床表现主要为反复出现的生动梦境及与梦境相关的行为，并在多导睡眠图(polysomnography, PSG)检查时显示快速眼动睡眠期的肌张力失弛缓(rapid eye movement sleep without muscle atonia)，包括四肢及下颌紧张性和时相性肌电增高。在正常情况下，延髓以下随意肌运动神经元在快速眼动睡眠期(rapid eye movement sleep, REM)被抑制，因而这些肌群处于弛缓状态。而在RBD患者中，这种抑制作用减弱或消失，使得延髓以下随意肌运动神经元可以被激活，从而出现PSG监测到的四肢及下颌肌电活动增加，甚至出现与梦境相关行为[2]。这种梦境相关的行为有时非常暴力，常常导致患者自己或同床者出现睡眠相关损伤[3]。根据病因学的不同，RBD可分为特发性和继发性。顾名思义，继发性RBD是指RBD症状的发生可能由其他疾病如发作性睡病、免疫性疾病、脑卒中以及药物等引起，而特发性RBD是指暂时难以找到致病原因的RBD[4]。特发性RBD是目前研究最多的类型，其发病年龄一般为50岁以上，主要为男性(男女患病比例约为4∶1)。60以上老年人群的患病率0.4%～1.0%。本文所指的RBD在未特别说明的情况下均指特发性RBD。
作为一种异态睡眠，RBD与PD的关系极其密切。主要体现在以下几个方面：
目前为数不多的几项随访研究一致发现：RBD患者在随访的过程中逐渐发展成了α-突触核蛋白病，包括PD、路易体痴呆、多系统萎缩等。其转化风险在5年时为10%～30%，10年时的风险为50%～70%，而15年时的风险为80%～90%[5,6]。尽管上述研究的样本量及随访时间各异，其结果都一致显示，RBD的终末结果是α-突触核蛋白病，包括PD、路易体痴呆以及多系统萎缩等。即使那些长时间罹患RBD而未转变为α-突触核蛋白病的患者，也较无RBD的对照者表现出更为明显的非运动症状，如嗅觉缺失、便秘、多巴胺转运体功能减低以及下颌下腺α-突触核蛋白聚积[7]。以上研究证据提示，RBD与α-突触核蛋白病，特别是PD可能具有共同的病理机制。由于从RBD发展为PD的平均时间长达数年至数十年，故在此期间减缓或阻止神经变性进程对预防PD及其他神经变性病有重要临床意义。
1995年，在人类RBD首次报道10年后，日本学者Uchiyama等[8]对一例82岁尚无明显神经精神疾病的RBD患者进行了组织病理学检查，首次发现患者的蓝斑及黑质存在明显的色素细胞脱失及路易体沉积。该研究结果首次证实RBD是早期α-突触核蛋白病。最近的研究发现，在一部分RBD、PD以及PD合并RBD患者的结肠黏膜下层的神经纤维及神经节检测出病理性α-突触核蛋白(磷酸化α-突触核蛋白)聚积，而在健康对照组的相同部位却未发现磷酸化α-突触核蛋白聚积[9,10]。不仅是在结肠黏膜下层，PD及RBD患者的下颌下腺以及皮肤神经纤维中也检测出磷酸化α-突触核蛋白，而在对照者中却未检出[11,12]。上述证据再一次表明，α-突触核蛋白病变在RBD患者中已经开始，RBD是α-突触核蛋白病的前驱期。
大量研究发现，RBD患者在尚未发展为神经变性病时就展现出一系列神经变性病的生物学标志物。归纳起来，这些生物学标志物主要为PD的非运动症状，包括自主神经功能紊乱如便秘及体位性低血压、嗅觉障碍、色觉障碍、神经认知功能障碍、白天过度嗜睡、过度增加的REM期紧张性肌电活动，以及神经影像学显示的多巴胺转运体功能障碍等[2,13]。虽然这些非运动症状与年龄相关，但其发生率在RBD患者中明显高于非RBD对照者[13]。这一系列神经变性病的生物学标志物和RBD一起为我们理解α-突触核蛋白病的进程提供了重要依据。这同时也提示，神经变性病即α-突触核蛋白病的病理生理过程早在PD运动症状出现之前就已经开始。比如在一部分PD患者中，便秘会早于运动症状20年出现，而RBD会早于运动症状10年[14]。所以，使用这些生物学标志物对我们甄别PD的高危人群十分有帮助。正因为如此，2015年，由Berg及Postuma等[15]学者提出了国际帕金森及运动障碍协会(International Parkinson and Movement Disorder Society, MDS)前驱期PD研究用标准。在此标准中，环境危险因素、α-突触核蛋白病生物学标志物、PD家族史以及基因测试等都被量化为似然比(Likelihood ratio)。对每一个体，通过测试上述因子，就可以计算出该个体处于前驱期PD的可能性。其中，PSG确诊的RBD是前驱期PD中特异性最高的因子，其阳性似然比达130(即PSG确诊的RBD患者进展为PD的可能性是无RBD者发展成帕金森病的可能性的130倍)，而便秘的阳性似然比只有2.2[15]。由此可见，研究RBD及其表现出的α-突触核蛋白病生物学标志物，对促成前驱期PD研究标准的形成起着重要作用。
虽然目前认为α-突触核蛋白病理性改变是RBD及PD的共同病理基础，但目前的研究发现它们的某些危险因素确有不一致之处。对PD而言，高龄、农村生活、杀虫剂的使用、乳制品的饮用、头颅外伤以及催眠、抗焦虑及抗抑郁药物使用都是其风险因素，而吸烟、咖啡因使用以及运动是其保护因素。RBD与PD有许多共同的危险因素，如高龄、头颅外伤以及环境暴露因素如农业杀虫剂暴露；而吸烟是RBD的危险因素之一，同时咖啡因既不是危险因素也不是保护因素[16]。上述危险因素的差异性可能是由目前研究中样本的选择性偏倚造成的，也有可能是PD与RBD的致病基因存在差别，使潜在的基因-环境相互作用产生差异。目前已发现20余个基因位点与PD相关[17]，也有数个基因位点其他α-突触核蛋白病如路易体痴呆有关[18]。但目前对RBD的基因学研究较少，除一项研究发现与PD有关的基因位点SCARB2 rs6812193和MAPT rs12185268同样与RBD有关外[19]，其他为数不多的几项研究均没有发现PD相关基因与RBD有关。当然，目前有关RBD的基因研究样本量较小，后期的研究需要在大样本基础上进一步对RBD进行基因研究，探索哪些与PD有关的基因也与RBD相关。
我们也需要注意到，并不是所有的PD都由RBD发展而来。病理性α-突触核蛋白的形成与传播虽然具有相对固定的模式，但其路径可能并不是一成不变的。有学者提出，在PD患者中，拥有较长及较多分枝轴索的神经元可能对α-突触核蛋白病理性过程更加敏感，使得病理性α-突触核蛋白更易在这些神经纤维及神经元中聚积、传播。与此同时，这种神经元的易感性可能还受遗传、环境及年龄因素的影响[20]。因此，α-突触核蛋白病理性过程起始部位及传播路径可能在不同个体中有所差异。这种差异或许可以解释以下问题：(1)不是所有的PD都由RBD发展而来；(2)RBD症状可以出现在PD运动症状之后；(3)部分PD患者不会出现RBD症状；(4)不是所有的RBD都会发展为PD，其中一部分会发展为路易体痴呆或多系统萎缩等。
病理性α-突触核蛋白是否按照某种特定路线行进呢？基于大量PD患者的尸检结果，德国的Braak教授等[21]于2004年提出了著名的PD Braak分期假说。该假说认为PD病理改变是逐渐进展的，α-突触核蛋白病理性过程是由低到高，沿着延髓向大脑方向传播的。前嗅核和迷走神经背核在早期受累(1期，出现便秘及嗅觉受损)；病情继续发展就会有蓝斑核、中缝核受累(2期，出现RBD、情绪等症状)；当中脑黑质受累时(3～4期)，逐渐出现PD的运动症状；如果病程继续向大脑皮质发展(5～6期)，则出现帕金森病性痴呆(Parkinson′s disease dementia, PDD)。可以看出，在Braak分期中，临床症状的出现具有一定的先后顺序，由非运动症状到运动症状：便秘及嗅觉受损—RBD—PD。因此，在临床随访中发现的绝大部分RBD患者发展为PD或其他α-突触核蛋白病的现象为Braak分期假说提供了非常有力的证据。另外，在RBD患者中发现的大量的α-突触核蛋白病生物学标志物更是直接验证了Braak分期1～2期存在的可能性。我们课题组开展的RBD家系研究发现，不仅在RBD患者自身，即使在尚未出现RBD及PD症状的RBD患者一级亲属中，便秘、紧张性肌电活动增加以及轻微运动功能受损的发生率也比在对照者一级亲属的比例高(数据尚未发表)。该研究结果提示，RBD患者表现出的α-突触核蛋白病理性过程在RBD症状出现之前就已经开始，为Braak 1期进一步提供了证据支持。
从上述研究结果可以看出，Braak分期假说可能是真实存在的，这个假说也被越来越多的学者所接受。那么，病理性α-突触核蛋白真的是按照临床症状出现的先后顺序在潜在的神经纤维及神经元之间传播吗？换句话说，病理性α-突触核蛋白是否真的像朊蛋白一样具有"传染性"，可以在细胞之间"爬行"呢？答案似乎是肯定的。Mougenot等[22]对此进行了非常有趣的实验，将表现出运动症状的大龄转基因小鼠(TgM83，表达人类A53T突变的α-突触核蛋白)的匀质脑浆接种给年轻的无症状的TgM83小鼠。结果发现，与对照小鼠相比，接种过上述匀质脑浆的小鼠表现出早发性运动症状。这项研究结果提示，突变的α-突触核蛋白(磷酸化Ser-129 α-突触核蛋白)可以像朊蛋白一样传播，加速PD运动症状的出现。
肠-脑轴假说是当前研究神经精神疾病的一个热门话题。这些研究主要针对肠道菌群在肠-脑轴中的角色进行分析，比如肠道菌群产生的神经活性化合物及炎症因子等对神经内分泌的影响，或人在不同精神状态下神经内分泌改变对肠道菌群的影响。令研究者困惑的是，病理性α-突触核蛋白是在机体何处开始出现的？根据Braak分期假设，病理性α-突触核蛋白可能最早出现在肠道的神经纤维或神经元内，引起这些自主神经功能受损，肠道蠕动减慢，于是便秘是PD最早出现的非运动症状[14]。此假设也被在PD及RBD患者肠道黏膜中检出病理性α-突触核蛋白的数项研究所证实[9]。但从另外一个角度看，是否便秘在先，肠道废物难以及时排出，改变肠道微生物构成，有害代谢产物增多，使得α-突触核蛋白易于在肠道神经纤维及神经元内聚积，从而产生病理效应。基于上述问题，我们课题组拟进行一项肠道微生物研究，旨在探索早期诊断的PD患者、尚无明显神经变性病症状的RBD患者及其一级亲属及健康对照者之间肠道微生物构成的差异，以及这种差异是否与肠道α-突触核蛋白聚积有关。如果该研究能证实肠道微生物与病理性α-突触核蛋白有关，将为α-突触核蛋白病的防治开辟全新的思路。或许将来我们可以通过改变肠道蠕动的节律、调整肠道微生物机构来减少磷酸化α-突触核蛋白聚积或是阻止其由外周神经系统向中枢神经系统的转播，以达到干预及治疗α-突触核蛋白病的目的。
虽然目前对RBD进行了大量的研究报道，最大样本量也只在300例左右(国际RBD研究小组)，而由RBD发展成为PD或其他α-突触核蛋白病的样本就更少。所以，多中心合作是将来扩大RBD研究样本最好的途径。正因为如此，我们从2013年开始，正在努力组建我国全国多中心RBD病例注册研究，目前已经有14家医院参与。我们希望中国通过对RBD的多中心合作研究能为α-突触核蛋白病的防治做出贡献。
基于早期识别PD的重要性，未来的研究方向主要集中在：(1)探索病理性α-突触核蛋白如何形成及传播，包括基因及环境危险因素如何影响α-突触核蛋白的生成和降解。(2)寻找特异性强的生物学标志物。虽然MDS的前驱期PD研究用标准已经提出，但它所包含的危险因子及生物学标志物还不够完善。最重要的是，生物学标志物本身可能会不断发展，如何定性、定量分析生物学标志物来提高其预测α-突触核蛋白病进展的速度和精度，也将是未来的研究方向之一。(3)是否可对RBD患者进行早期干预以预防PD的进展？这将是研究RBD的终极目标。
