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大脑是人类未知领域的谜团之一，近年来欧美国家相继宣布启动"脑计划"，我国也启动了以探索大脑秘密、攻克大脑疾病为导向的脑科学研究。"脑科学"概念的提出为精神、神经疾病的科学研究带来了一些理念的革新：(1)过去的观点一直认为精神疾病是单纯的心身疾病，不伴有神经生物学的改变。而随着各种技术手段的发展，特别是影像学的发展，越来越多的研究认为无论是精神疾病的发病、诊断还是治疗都涉及神经生物学基础。(2)过去认为精神疾病和神经疾病是割裂的，而现在的研究发现精神疾病的病理学表现往往也是神经系统疾病的前期表现，脑科学相关研究认为这两大学科之间互相渗透。精神疾病与神经系统疾病存在众多的共同基础。因此，在"脑科学"研究领域内，精神疾病的神经生物学机制有了实质性的进展。而且也将神经病学与精神病学从基础到临床研究紧密结合起来。本文将分别从神经生物学及临床神经病学两个角度讨论在"脑科学"背景下的抑郁症研究。
抑郁症作为精神病学领域的主要挑战，一直是脑科学研究的难点和热点。2010年，一项基于全球流行病学调查研究发现，精神疾病与物质成瘾滥用是导致死亡和疾病的全球第5大病因。在精神疾病与物质成瘾滥用障碍导致的疾病伤残调整年中，抑郁症排名第一[1]。一项基于全世界的大样本研究发现症状持续12个月及其以上的抑郁症占6.6%，抑郁症终生患病率为16.2%[2]。但国内外研究发现，抑郁症的识别率及系统治疗率低[3]。
研究发现，有50%～60%抑郁症患者治疗效果不理想，会发展为不同程度的难治性抑郁[4]。而难治性抑郁会导致自杀风险增加、劳动能力下降，并占用大量的医疗资源。这使得探讨抑郁症的发病机制和治疗手段显得尤为重要。
近些年来，有研究发现抑郁症患者存在情感加工障碍，对外界信息进行加工时容易出现负性认知加工偏向。这种对感觉信息的加工异常涉及感知、注意、记忆等多个维度[5,6]。研究发现，不同的脑区在情绪加工中存在不同的作用。情绪识别脑区位于皮质下结构，如腹侧纹状体和前额叶皮质，岛叶和前扣带回参与身心反应的整合，而情感监测则由背外侧和腹外侧前额叶发挥作用[7,8,9]。基于fMRI研究发现杏仁核过度激活，对负面信息加工增强[10]，而腹侧纹状体对积极信息加工减弱[11]。而负责情感监测脑区的功能异常则减弱对杏仁核过度激活的抑制[12]。一项纳入44项fMRI研究的荟萃分析发现抑郁症患者存在杏仁核、纹状体、海马旁回、小脑、梭状回和前扣带回过度激活，背外侧前额叶皮质活动减弱；其中杏仁核和纹状体在感觉的初级加工中过度激活，导致认知偏向；前额叶皮质情感监控出现异常则无法纠正过度激活的脑区，进而产生抑郁情绪[9]。基于DTI的MRI研究同样发现前额叶皮质和皮质下白质以及前额叶内侧皮质和杏仁核之间功能连接的异常参与抑郁患者情绪调节[13,14]。这些情绪调节网络的功能和结构变化有可能作为抑郁症诊断的生物标志物，也可以为抗抑郁药物的研发提供神经生物学基础。
研究报道显示，抗抑郁药对一些患者并没有显著疗效。如何预测抗抑郁药的疗效则成为精准医疗时代临床实践的重点。有研究报道SSRI类药物可以调节情绪网络，相反情绪网络中相应脑区的活动水平可以预测SSRI类药物效果[12,15]。研究显示，前扣带回和杏仁核之间去同步化连接可以预测氯胺酮的抗抑郁效果[16]。杏仁核活动增加，前额叶内侧活动增加则可以预测认知行为疗法的抗抑郁效果[17]。2017年发表的另一项基于影像学的临床试验发现，海马尾体积与抑郁症状缓解呈显著正相关，有望成为评估抗抑郁治疗效果的生物学指标[18]。最新发表的综述发现运动可以通过调节前额叶皮质、扣带回、胼胝体、海马改善患者的抑郁症状，以上脑区也可以作为抑郁症运动疗法疗效评估的影像学指标[19]。影像学指标的改善也可以为治疗方案的选择提供依据。有研究发现可以通过岛叶的基础代谢水平来选择抗抑郁药物治疗或心理治疗[20]。或许这些预测治疗效果的影像学指标可以为抑郁症患者精准化的治疗及治疗效果的判断提供新的曙光。
精神疾病的诊断依赖于临床症状，缺乏客观的生物标志物。脑科学研究的提出，有效地整合了精神病学、神经病学及基础神经科学，可以更加客观、形象的描述精神疾病的发病机制及治疗效果，并为精神疾病的诊断和个性化的治疗提供新的参考。因此无论是从科学研究还是从临床实践的角度，脑科学的研究为揭示抑郁症的发病机制、治疗手段都提供了便捷、有力的渠道。
研究发现抑郁症是许多神经系统疾病发生的危险因素，同时，抑郁症与诸多神经系统疾病存在共同的神经病理学基础，对抑郁症的探索，为解密神经系统疾病发病机制以及疾病的预防提供了一种新的思路。而在众多的神经系统疾病中，抑郁症与脑卒中、帕金森病以及癫痫的相关研究是目前的研究热点。
一项纳入10 547例47～52岁的女性队列研究发现，抑郁症会显著增加卒中的发生风险[21]。2011年发表在JAMA上的荟萃分析也发现抑郁症可以增加卒中的患病和死亡风险[22]。这可能与抑郁症伴有HPA轴失调、交感神经系统激活以及血小板功能异常激活等神经内分泌系统异常相关。抑郁症患者常伴有吸烟、缺乏运动、服药依从性差等不健康的生活习惯，进而会增加卒中的风险[23]。探讨抑郁症和卒中之间的关系，为卒中的一级预防提供了新思路。抑郁症既是脑卒中发生的独立危险因素，同时也通过影响其他危险因素及机体的神经-内分泌系统，增加脑卒中发生的风险。而卒中影响某些脑区(如额叶)也可以导致抑郁的发生，这与受累脑区内单胺类神经递质的异常有关。
一项基于全国队列研究发现抑郁可能是帕金森病的危险因素或前期临床表现，且两者之间存在着时间效应以及剂量反应关系[24]。基于帕金森病的Braak假说认为[25]，在Braak 2级状态时脑干下部会有突触核蛋白沉积，随着病情的进展突触核蛋白沉积逐渐向上波及脑干上部、中脑、基底节和大脑皮质。在Braak 2级时病变有可能已经侵及脑干的血清素相关核团，所以抑郁症状可能是帕金森病前期的临床表现。同时帕金森病人存在小胶质细胞活化，会释放炎症因子、活性氧，进而损害产生血清素、去甲肾上腺素、多巴胺神经递质的细胞，导致抑郁症状[26]。目前关于二者之间的因果关系尚不明确，但抑郁症和帕金森病之间的关系为帕金森病的早期诊断和治疗提供了一定的线索。帕金森病理中突触核蛋白的沉积累及单胺类神经递质核团可以影响单胺类神经递质的分泌，进而出现抑郁表现，而单胺类神经递质的改变也会影响突触核蛋白的代谢，从而影响帕金森病的进展，由此看来，抑郁症和帕金森病可能存在某些共同的神经病理学基础，如单胺类神经递质异常，针对这些共同的神经病理学基础的研究，可能为抑郁症和帕金森病的治疗提供一些参考。
既往文献报道癫痫患者患抑郁症的风险增加，抑郁症患者发生难治性癫痫的比例也会增加[27]。两者之间可能同时存在一些共同的病理学基础，包括：HPA轴以及相关边缘系统结构和功能的异常；谷氨酸活性增加、GABA和5-HT活性下降；免疫功能紊乱。但目前关于抑郁与癫痫的研究较少，期待更多的基础与临床研究。
总之，无论是由于共同的危险因素还是共有的神经病理学发病机制，抑郁症会增加许多神经系统疾病的发生风险。神经系统疾病和精神系统疾病有着千丝万缕的关系，神经系统疾病可能会诱发精神疾病的产生，而精神疾病又会增加神经系统疾病发生风险。神经系统疾病往往伴有神经病理学改变，而精神疾病也伴有特定的病理学改变，而且精神疾病的病理学改变往往也是神经系统疾病发生的前提。
随着未来脑科学研究的发展，整合神经生物学、神经影像学等技术，以抑郁症为切入点，在神经系统疾病与精神疾病两大领域，可以更加全面地探索脑疾病的发生发展，为临床跨学科的研究提供新的方向。
