患者女，76岁，因冠状动脉支架植入后12年，胸闷、头晕1年，晕厥2次于2017年10月11日入住浙江大学医学院附属第一医院。患者12年前因冠状动脉粥样硬化性心脏病而行冠状动脉支架植入(具体不详)，规律服用单硝酸异山梨酯和阿司匹林。1年前出现胸闷，伴有头晕，发作时有压榨感，数日发作1次，持续数分钟，劳累或心情波动时诱发，可自行缓解。半个月前较长时间站立(约20 min)后发生晕厥，1～2 min后自动恢复意识，晕厥前伴有胸闷头晕症状。追溯病史，1年前也有类似发作。现患者仍有胸闷头晕，活动后加重，活动轻度受限，上楼梯较困难。为进一步诊疗，门诊以"高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病"收住入院。

既往史：有高血压史10年，口服美托洛尔片、氨氯地平片，控制满意。有胆囊炎史10年，未特殊处理。有糖尿病史2年，口服阿卡波糖控制满意。体格检查：血压121/64 mmHg(1 mmHg ＝ 0.133 kPa)，心率66次/min，体质指数27.8 kg/m²。神志清，皮肤巩膜无黄染，颈静脉稍充盈，双肺呼吸音粗，左下肺可及少许湿啰音，心律齐，心前区可及2/6级收缩中晚期吹风样杂音，腹软，肝颈返流征阴性，双下肢未见浮肿，神经系统检查阴性。心脏超声检查示：左心房增大，二尖瓣关闭不全(轻-中度)，左室舒张功能减退，左室射血分数(EF)：66%。血管和腹部超声示颈动脉多发斑块，胆囊缩小。入院诊断：(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病(支架植入术后12年)；(2)不稳定心绞痛？晕厥原因待查；(3)高血压；2级(高危组)；(4)胆囊炎；(5)2型糖尿病。

诊治经过：入院后连续监测心电图(ECG)，继续口服阿司匹林、甲钴胺、美托洛尔、单硝酸异山梨酯等治疗。血压：右上肢卧位血压128/67 mmHg，立位血压122/64 mmHg；左上肢卧位血压102/58 mmHg，立位血压114/69 mmHg。2017年10月16日冠状动脉造影示：左前降支支架内轻度狭窄，余血管轻中度病变。住院期间心电监护示4.7 s长间歇。2017年10月17日，行房室全能型(DDD)起搏器置入术。手术顺利，术后心脏情况稳定。但是监护仪显示脉搏氧饱和度(SpO₂)为92%(鼻导管吸氧3 L/min)，并有降低趋势(第2天最低为88%)，主诉轻度胸闷，无其他明显不适。动脉血气分析(鼻导管吸氧3 L/min)示：氧分压(PO₂)72.2 mmHg，二氧化碳分压(PCO₂)45.9 mmHg，碳酸氢根浓度(HCO₃^－)30.0 mmol/L，标准碱剩余(SBE)5.7 mmol/L，标准碳酸氢盐(SB)29.1 mmol/L，实际碱剩余(AB)5.3 mmol/L，计算理论血氧饱和度(SaO₂)95.5%，氧合血红蛋白(HbO₂)78%。改开放面罩吸氧(氧流量为7 L/min)，SpO₂维持在92%～94%。无明显胸闷气急表现。

为排除肺部感染，于2017年10月20日行肺部螺旋CT扫描，结果显示右肺上叶团块状软组织密度影，大小约2.7 cm × 2.0 cm。边缘可见毛刺。诊断：右肺上叶占位，首先考虑肿瘤。胸外科及呼吸科会诊后，认为恶性肿瘤可能性较大，建议手术切除。等待手术期间维持高流量(氧流量为7 L/min)吸氧，SpO₂维持于87%～93%之间。症状同前。患者于2017年10月30日全身麻醉后在视频辅助胸腔镜下行右肺癌根治术(手术方式为右肺上叶切除＋纵隔淋巴结清扫)。

入室后连续监测ECG、SpO₂，桡动脉置管连续监测血压。麻醉前SpO₂显示为91%[吸入氧浓度(FiO₂)为40%]，麻醉诱导后行双腔气管插管并控制呼吸(FiO₂ ＝ 90%)后显示SpO₂为94%。血气分析结果示：pH值为7.345，PO₂为458 mmHg，PCO₂为51.6 mmHg，血红蛋白(Hb)为116 g/L，氧合血红蛋白(HbO₂)为83.1%，高铁血红蛋白(MetHb)为17.2%，HCO₃^－为25.9 mmol/L，SB为2.4 mmol/L，AB为1.7 mmol/L，氧饱和度为50%时计算氧分压(P50)为25.06 mmHg，SaO₂为99.7%。提示高铁血红蛋白血症。追溯术前检查结果，发现病房于2017年10月17日、23日和28日测定的3次血气分析，MetHb分别是21%、26%和21%。立即予亚甲蓝50 mg静滴。数分钟后SpO₂逐渐上升，半小时后升至100%。复查血气分析：pH为7.394，PO₂为403 mmHg，PCO₂为44.5 mmHg，Hb为113 g/L，HbO₂为94.2%，MetHb为5.8%，HCO₃^－为27.2 mmol/L，SB为2.3 mmol/L，AB为1.9 mmol/L，P50为25.89 mmHg，SaO₂为100%。手术顺利，病理结果为中分化腺癌(未累犯肺膜)，淋巴结7枚未见癌转移。术毕清醒拔管，开放面罩吸氧下SpO₂为100%(5 L/min，FiO₂＝35%)。返回病房后双鼻导管吸氧下SpO₂为100%(3 L/min)。术后经抗炎(头孢曲松)和对症治疗(氨溴索、异丙托溴铵)，恢复平稳，术后4 d，SpO₂均稳定于98%～100%之间，顺利出院。

低氧血症是指动脉血氧分压低于正常值下限或低于预计值10 mmHg。正常人PaO₂ ＝ (100－0.3×年龄) ± 5 mmHg (因PaO₂随年龄增长而逐渐降低)。临床常根据PaO₂(mmHg)和SpO₂来划分低氧血症的严重程度。轻度低氧血症：PaO₂>50 mmHg，SpO₂ 80%；中度低氧血症：PaO₂ 30～50 mmHg，SpO₂ 60%～80%，常有发绀；重度低氧血症：PaO₂<30 mmHg，SpO₂<60%，发绀明显^[1]。氧分压的测定需要动脉血样，目前无连续监测手段。自脉搏氧饱和度测定引入临床以来，以其无创、连续的优点，在临床得到了广泛的应用。氧饱和度是血液中被氧结合的氧合血红蛋白的容量占全部可结合的血红蛋白容量的百分比，现代仪器使用波长660 nm的红光和940 nm的近红外光作为射入光源，根据通过组织床的光传导强度而测定。在氧离曲线无明显移位的情况下，根据SpO₂计算可以得到连续的PaO₂值。但是，在变性血红蛋白(如高铁血红蛋白等)的存在下，SpO₂无法反映真实PaO₂水平^[2]。本例患者由于某种原因使大量变性血红蛋白出现在循环血液，导致在PaO₂值无显著异常甚至非常高的情况下，出现低SpO₂值。

问题1：高铁血红蛋白血症如何诊断和治疗？

正常人MetHb仅占血红蛋白总量的1%左右，并且较为恒定。当血中MetHb量超过1%时，称为高铁血红蛋白血症。引起高铁血红蛋白血症的药物包括直接氧化剂：亚硝酸戊酯、亚硝酸钠、硝酸甘油、次硝酸铋、硝酸铵、硝酸银等；间接氧化剂：非那西汀、磺胺药、苯佐卡因、毛果芸香、利多卡因等^[3]。健康人MetHb达20%时可出现精神状态改变，头疼、头晕，可有气促、呼吸困难、心动过速等表现。严重时出现心跳、呼吸停止。高铁血红蛋白血症的诊断主要依靠血液MetHb浓度测定。当临床表现为发绀时需与先天性心脏病鉴别，心脏超声检查可以提供排除依据。而遗传性高铁血红蛋白血症在幼年时即有发绀，心电图和超声可以发现右心肥大，为长期低氧所致。本例患者均可以排除。鉴于患者有12年单硝酸异山梨酯用药史，故考虑为获得性高铁血红蛋白血症。治疗可静脉滴注亚甲蓝1～2 mg/kg。可重复使用，总剂量不超过7 mg/kg^[4]。后续的治疗中对亚甲蓝的迅速有效的反应，以及术后未再复现氧饱和度降低的现象，进一步证明了患者的高铁血红蛋白血症为获得性。

问题2：本例患者术前漏诊的主要原因是什么？

对于刚接受创伤性干预的老年患者，肺部感染是低氧血症最常见的原因^[5]。本例患者出现低氧合(并非低氧血症)，首先考虑是否存在肺部感染。经过肺部CT检查，排除了感染，却发现了肺部肿块。但是，低氧合的现象仍然没有合理的解释。因为血气分析排除了低氧血症的存在，所以就想当然地认为经皮氧饱和度测定的误差。没有对低SpO₂进行深究。术前血气分析已经提示高铁血红蛋白的存在，未得到重视。由于单硝酸异山梨酯引起的高铁血红蛋白血症比较罕见，导致了术前的漏诊。

问题3：硝酸酯类药物引起的高铁血红蛋白血症如何处理？

虽然硝酸甘油引起高铁血红蛋白偶见报道，但是单硝酸异山梨酯比较罕见。研究发现，亚硝酸盐是硝酸甘油在血液中的代谢产物^[6]。虽然对单硝酸异山梨酯并没有特定研究，但是作为同一类药物，产生类似的代谢产物也是可以理解的。亚甲蓝的还原作用依赖于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)，当G-6-PD缺乏时，静脉滴注大剂量维生素C也可辅助MetHb还原^[3]。本例患者在初步查明原因后，立即予亚甲蓝静滴，数分钟后即见SpO₂上升，直至100%。高铁血红蛋白含量也从17.2%降低至5.8%。迅速有效的治疗，证实了高铁血红蛋白血症是低SpO₂的原因。从术前药物中发现了单硝酸异山梨酯的长期服用史，以及术后未再服用单硝酸异山梨酯，也未再出现SPO₂降低，使诊断得到了进一步完善。本例患者常规剂量的单硝酸异山梨酯即诱发高铁血红蛋白血症，可能为患者NADH细胞色素B5还原酶的活性异常之故^[7]。本研究未作进一步追溯。