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Cornelia de Lange综合征(CdLS)是一种罕见的累及多器官的遗传性疾病，主要临床表现包括特征性面容、生长发育落后、肢体缺陷、先天性心脏病及胃肠道功能障碍[1]。1933年，荷兰儿科医生Cornelia de Lange首次进行了相关报道，并以其名来命名此综合征。CdLS目前全球发病率约为(1.6～2.2)/10万，但是由于疾病表现的多样性，某些临床表现不典型或较轻型的病例可能存在漏诊[2]。
临床上主要针对具有典型的头面部特征和生长发育落后的患儿疑诊CdLS。2007年Kline等[3]制定了CdLS的诊断标准及严重程度的评分系统。99%的CdLS患儿具有该病典型的头面部特征：多毛、低发际线、连眉、长睫毛、高腭弓、宽齿缝或缺齿、宽或塌陷的鼻梁、短鼻且鼻孔前倾、长且凸出的人中、口唇薄且口角下垂、低耳位及小或方形的下颚等。
典型的CdLS患者通常有产前产后生长发育迟滞及矮小症。男性、女性的青春期启动年龄分别为15、13岁。平均出生身长、体重及头围分别为45.5 cm、2.28 kg及30.9 cm，全部位于第10百分位以下。只有33%的患者有腋毛生长，90%的患者有阴毛生长。87%的女性患者有月经来潮，其中53%表现为月经不规律。约80%的女性患者有乳腺发育[4]。
CdLS对语言能力的影响较大，30%～40%的患儿开始说话的年龄较晚，20%～25%的患儿交流能力受限，只有3%～4%的患儿语言能力发育接近正常[5]。典型的行为异常包括多动症、注意力不集中、强迫症、攻击性、过度羞怯、抑郁、焦虑及睡眠障碍，部分患者还表现出自残行为[4]。
上肢骨骼异常几乎可以出现在所有CdLS患者中，主要表现为：双手短小、第1掌骨短、小指内弯畸形、通贯掌、短前臂、桡骨头脱位、尺桡骨融合及屈肘畸形。下肢肢端异常较少，典型表现包括：双足小，2、3脚趾部分并趾。此外，CdLS患者也可表现为髋部脱位或发育不良、脊柱侧凸、颈部畸形、漏斗胸等[6]。
CdLS患者常出现听力下降，包括感觉神经性和传导性耳聋。患者常有耳道狭窄，容易并发中耳炎。一项针对120例CdLS患儿的研究表明，CdLS的眼部表现包括：长睫毛(99%)，连眉(99%)，浓眉(96%)，视乳头周围色素沉着(83%)，近视(58%)，上睑下垂(44%)，眼睑炎(25%)，溢泪(22%)，小角膜(21%)及鼻泪管堵塞(16%)[7]。
目前发现约80%的CdLS与NIPBL、SMC1A、HDAC8、RAD21、SMC3基因突变相关[10]。NIPBL、RAD21和SMC3基因突变与CdLS的常染色体显性遗传模式相关，而SMC1A和HDAC8的突变与X染色体遗传模式相关。SMC1A、RAD21及SMC3的蛋白产物是黏连蛋白(Cohesin)的结构组成部分。Cohesin复合体和调节Cohesin的基因在保护基因稳定性、DNA修复、基因的转录调节等方面具有重要作用。
NIPBL位于5p13.2，包含47个外显子。其蛋白产物属于染色体黏附素家族，对于胚胎组织和器官的正常发育起重要作用。NIPBL突变致使其蛋白产物表达下调，从而导致CdLS。NIPBL-LOVD数据库(截至2017年7月)包含352例CdLS患者的266个DNA突变，包括碱基置换突变(65.1%，229/352)，缺失突变(23.9%，84/352)，重复突变(8.8%，31/352)，插入/缺失突变(1.4%，5/352)及插入突变(0.9%，3/352)。5%的CdLS患者是由于位于Xp11.22的SMC1A基因突变导致[11]。目前已经发现36个SMC1A突变(28个错义突变，1个剪接位点突变，7个框内等位基因缺失)[11]。CdLS与SMC1A蛋白表达减少无关，但是SMC1A突变会影响Cohesin复合体对基因的调节。
约5%的CdLS与X连锁的HDAC8基因突变相关，HDAC8位于Xq13.1[12]。HDAC8在SMC3从染色体上分离的过程中起到重要作用，从而促进Cohesin复合体的更新。目前已经在CdLS患者中发现HDAC8基因的6个不同突变(5个错义突变和1个无义突变)[12]。
RAD21和SMC3突变分别位于8q24.11和10q25.2，两者的基因突变仅在极少数CdLS患者中被发现过。RAD21蛋白在Cohesin复合体中连接STAG亚基和SMC1/SMC3异二聚体。目前已经发现的SMC3基因突变包括2个错义突变，2个基因内缺失及1个无义突变[1]。
我国的CdLS病例报道从1979至2017年共18篇23例。男女比例为1∶1.55(9∶14)[13]，与国外报道的比例(1∶1.3)接近[14]。约34.8%(8/23)的患儿在新生儿期得到诊断，然而Schrier等[15]曾报道国外CdLS患儿的该比例为7%(30/426)。我国患者的平均诊断年龄为2.85岁，与Oliver等[16]报道的平均诊断年龄3岁较为接近。几乎所有国内的CdLS病例都具有典型CdLS的外貌特征、精神发育迟滞、上肢骨骼异常及GERD。在我国23例CdLS患者中，先心病的患病率为34.8%(8/23)，与国外报道的比例相似[9]。这些病例中无近亲结婚，并且未发现家庭成员中有CdLS患者。我国CdLS患者同样存在严重的宫内生长发育迟缓，约73.9%的患者出生体重在第3百分位以下。其中5例患者进行了基因测序，在3例患者中检测到NIPBL基因突变[17,18]。
CdLS患者基因型和表型之间的关系目前仍不清楚。研究表明，具有典型CdLS头面部特点的患者更有可能是由NIPBL截短型突变导致的，与具有其他类型突变的CdLS患者相比，截短型突变患者的临床表型通常更加严重[3]。
SMC1A突变的CdLS患者发生高腭弓畸形的比例更高[19]。Ansari等[20]曾在一例男性CdLS患者中发现SMC1A的体细胞嵌合体，说明嵌合体可能是另一个导致CdLS的原因。HDAC8基因突变属于X染色体遗传模式，HDAC8突变的患者临床表型异质性大，与典型CdLS患者的表现相比，通常有前囟闭合延迟、眼距过宽、鼻梁更宽、人中更浅长、上唇和牙齿畸形的特点。由于目前RAD21(9例)和SMC3(6例)突变的CdLS病例报道较少，很难得出其表型与基因型之间的联系。
典型的CdLS根据其头面部特征相对容易诊断，但是CdLS和其他一些疾病有相似的特点，诊断时应仔细鉴别。
Coffin-Siris综合征(CSS)是一种罕见的以生长发育迟缓、智能障碍、颜面粗糙、喂养困难和第5指甲(或趾甲)缺失及第5指骨(或趾骨)远端缺失为特征的先天性畸形。CSS在1970年被首次报道，目前发现其与编码BAF复合体(也称SWI/SNF复合体)的5个基因相关，分别为SMARCB1、SMARCE1、SMARCA4、ARID1A及ARID1B。CSS与CdLS在远端肢体异常方面表现有明显不同，第5指甲(或趾甲)缺失及第5指骨(或趾骨)远端缺失在前者十分常见，但在CdLS患者中却较为罕见[21]。
Fryns综合征是一种罕见的致命性的常染色体隐性遗传性疾病，其临床特点包括先天性膈疝、肺发育不全、特征性面容、唇腭裂、远端肢体异常、严重的智能障碍、生长发育迟缓以及多发性先天畸形(主要为中枢神经、心血管、消化及泌尿生殖系统)。该综合征由Fryns于1979年首次报道，目前为与先天性膈疝相关的最常见的家族遗传性疾病。与CdLS不同的是Fryns综合征患儿常表现为出生体重正常、短上唇、颊横裂、产前羊水过多且多于产期死亡[22]。
母亲孕期酗酒可影响胎儿的脑发育，其中最严重的情况即为FAS，其可造成胎儿严重的中枢神经系统异常、生长发育迟缓及颅面部形态异常。目前提出的FAS的可能发病机制包括内向整流钾通道Kir2.1、神经免疫机制及表观遗传学机制，但以上机制尚未阐明，仍需进一步探究。FAS与CdLS共同的临床特点包括宫内发育迟缓、头小畸形、面部多毛、睑裂短、鼻孔上翘、长且浅人中、上唇薄及心功能不全。然而，与CDLS不同的是，短指(趾)及严重的语言功能受损在FAS患儿中较少见，同时FAS患儿母亲通常具有孕期酗酒史[23]。
Roberts综合征是一种由ESCO2基因突变引起的罕见的常染色体隐性遗传性疾病，临床特点为肢体中部短缩、头面部畸形及产前产后的生长发育迟缓。ESCO2基因是由11个外显子构成的，位于8p21.1。海豹肢畸形即肢体中部短缩是该病最典型的临床表现，通常为对称性且上肢更为严重，在产前或者出生后即可识别。Roberts综合征与CdLS共同的特点包括小下颌、腭裂、小脑畸形及肢体缺陷。然而，前者还具有CdLS较少见的面部特点，包括唇裂、眼球突出、向下倾斜的睑裂、颧骨压扁及发育不良的鼻翼等[24]。
KBG综合征为ANKRD11基因突变引起的一种罕见的先天性畸形，典型表现包括特征性面容(三角形脸、杏仁状眼睑裂、鼻梁塌陷、鼻尖肥大、颧骨突出、浅长人中、牙齿畸形、前后发际线低)、多毛、前囟闭合延迟、传导性耳聋、反复中耳感染、上颚畸形、喂养困难、认知功能障碍、矮小症、癫痫及心脏畸形等。KBG综合征与CdLS临床特点的不同之处在于前者具有巨牙的典型表现，且一般出生体重正常，出生身长低于第3百分位。KBG综合征患者的认知功能障碍相比典型的CdLS更轻[25]。
目前CdLS的内科和外科治疗主要是对症处理，尽量早期干预。仅有1篇文献报道过用重组生长激素(GH)治疗CdLS[26]。该报道中患儿具有NIPBL基因c.771＋1G>A突变及连眉、多毛、双手指骨细小、第5小指内弯畸形、语言功能障碍、持续性生长发育不良的特点。自4.3岁[身高91.7 cm，－3.5标准差比值(SDS)]起，该患儿每天应用0.86 mg/m2剂量的rhGH治疗，治疗反应良好，至12.3岁(身高142.6 cm，－1.8 SDS)身高共增长1.6 SDS，并且在治疗过程中未出现不良反应，表明GH治疗对CdLS矮小症患儿可能有效。
大多数CdLS患儿的寿命长短主要取决于并发症的严重程度，通常较正常健康同龄人短10～20年[27]。最常见的死亡原因包括癫痫、误吸及食管反流导致的肺炎、消化道梗阻及肠扭转、先天性膈疝和先天性心脏病等。其中，部分患者放弃治疗也在死亡原因中占有很大比例。由于我国既往报道的CdLS例数不多，目前暂无CdLS患者死亡原因的统计数据。
我国目前存在较多CdLS患者，但临床上却鲜有报道，仍缺乏我国患者的临床基因特点的统计及与国外CdLS患者相应特点的比较。说明在我国可能仍存在大量该病患者被误诊漏诊，应引起临床医师的重视。纠正该病的相关基因或矫正通路后续部位的蛋白以减轻基因改变引起的负作用，可能是未来提高CdLS患者生存率的一个方向。
