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干眼是眼表的多因素疾病，特征是泪膜稳态的丧失，伴随眼表症状，其发病机制包括泪膜不稳定、泪液高渗透压、眼表炎症与损伤及神经感觉异常[1]。17%～34%的亚洲人群受到干眼的影响[2]，引起干眼的因素复杂多样，其中雌激素水平的变化是引起干眼发病的重要原因之一。大量研究表明，雌激素可作用于广泛分布在眼表各组织，如泪腺、睑板腺、结膜及角膜等的雌激素受体[3]，通过雌激素反应元件途径和与核因子-κB等转录因子结合调控相关基因表达，从而影响细胞生物学过程、分子功能和细胞组分[4]，导致泪液的质与量及泪膜稳定性的改变，参与干眼的发生发展，但也有部分学者认为雌激素与干眼并无关系。
关于干眼治疗，激素替代治疗缓解干眼也逐渐成为热点，该疗法是指患者通过口服或其他形式补充外源性雌激素或雌激素联合孕激素，以补充机体所需。对于激素替代治疗缓解干眼的效果，目前仍没有统一定论，但也为干眼的治疗提供了新思路。本文通过阐述雌激素对眼表结构及干眼的影响，以期对雌激素相关干眼的临床治疗有所帮助，也为开展新型干眼治疗方法提供借鉴。
由泪腺分泌形成的水液层是泪膜的主要构成成分，当泪腺功能不全时易导致泪膜变薄，使得眼表组织损伤发生或加重，因此泪腺功能改变是干眼的致病因素之一。本文将分别从雌激素对泪腺组织泪液分泌、炎症反应、基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases，MMPs)表达及细胞凋亡调控的影响进行阐述。
一项关于尼日利亚绝经后女性性激素水平与泪液分泌关系的研究发现，绝经后女性的泪液量与雌二醇水平呈负相关[5]。赵霞[6]通过切除大鼠双侧卵巢建立去势雌鼠干眼模型，实验组大鼠全身补充雌激素后泪液分泌量减少，泪膜稳定性下降。由此推测，雌激素能够抑制泪液分泌，破坏泪膜稳定性，从而推动干眼的发生发展。
研究显示，大鼠去卵巢后其泪腺组织中白细胞介素(IL)17A、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的表达增加，且在补充雌激素后，去卵巢大鼠泪腺中IL-6含量明显升高[6,7]。另一项检测芳香化酶(雌激素合成关键酶)敲除鼠体内炎症相关基因表达水平的研究发现[8]，雌激素缺乏不会导致泪腺炎症相关因子表达的上调。因此推测，雌激素的应用可能导致泪腺炎症加重，从而诱发干眼。
MMPs是一类钙依赖性的含锌内肽酶，能够降解各种细胞外基质蛋白质。MMPs在正常生理情况下参与组织重建，而在病理情况下可引起细胞外基质功能的紊乱。研究表明[9]，雌激素的应用可上调去卵巢雌鼠泪腺中MMP-2表达水平。由此可见，雌激素可能通过提高泪腺中MMPs的表达，影响泪腺分泌功能，从而加速干眼的进程。这为干眼治疗提供了新思路，可通过下调MMPs表达或降低其活性，从而减缓干眼的发展。
一项关于雌激素与泪腺上皮细胞凋亡关系的研究发现[10]，去卵巢大鼠补充雌激素后，泪腺中Bcl-2基因表达减少、Bax基因表达增加，促进泪腺上皮细胞的凋亡。提示雌激素可能通过促进泪腺上皮细胞凋亡来影响泪液的质与量。
睑板腺分泌的睑脂覆盖在泪膜最外层形成脂质层，可防止泪液过快蒸发。睑板腺功能受损会导致睑脂质和量的变化，从而破坏泪膜稳定性和影响泪液渗透压，增加干眼患病风险。
有研究显示，绝经后女性体内雌激素水平越高，其睑板腺口堵塞及眼睑毛细血管扩张程度越高，睑板腺分泌质量越差，提示雌激素可抑制睑板腺的分泌[11]。然而，Ablamowicz等[12]研究认为绝经后女性血清雌激素水平与睑板腺形态、分泌功能无明显关联。更有研究显示[13]，患有蒸发过强型干眼的绝经后女性血清雌二醇浓度较正常绝经后女性低，且泪液渗透压与激素水平呈负相关。目前，关于绝经后女性雌激素水平对睑板腺形态、功能的影响存在许多不同甚至相反的观点，具体机制仍需要深入研究。
有研究认为[14]，雌激素可影响人睑板腺中角质化基因hornerin(HRNR)和cornulin (COR)的表达，从而促进与睑板腺功能障碍相关的角化过程。由此推测，雌激素可能通过调控睑板腺相关基因表达，加速睑板腺角质化，从而影响睑板腺功能。
结膜杯状细胞分泌的黏蛋白是泪膜最内层主要组成部分，对泪膜的稳定有着重要作用。结膜杯状细胞数量及黏蛋白分泌的变化会影响泪膜稳定性，导致干眼的发生。钟蕾[7]发现，去卵巢大鼠结膜上皮细胞层数增多，细胞排列紊乱，有角化趋势，且IL-17A、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的表达增加。此外，有学者发现，去势雌鼠结膜杯状细胞数量减少[15]。由此可推测，雌激素的缺乏可能增加结膜上皮细胞中炎症因子的表达且抑制结膜杯状细胞增殖，进而影响黏蛋白的分泌，诱发干眼。
因泪液生成不足和(或)蒸发过快引发的干眼，破坏了眼表平衡，通过氧化应激或炎症等导致角膜受到不同程度损伤，从而加重干眼症状，形成恶性循环。Suzuki等[16]研究发现，17β-雌二醇可促进人角膜上皮细胞中IL-1β、IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、MMP-2、MMP-7和MMP-9等炎症相关因子mRNA的表达。然而，随后Wang等[17]研究却得出相反的结论，17β-雌二醇可明显抑制人角膜上皮细胞中IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α等炎症相关因子的基因表达及炎症因子的合成。而Higuchi等[18]发现，2-羟雌二醇通过清除酪氨酰自由基可能抑制角膜上皮细胞中的氧化应激。目前，雌激素和角膜炎症的关系仍不明确，尚需进一步研究。
近年来，采用激素替代治疗缓解干眼逐渐成为研究热点，但是其具体疗效仍有争议。Song等[9]研究发现，去除小鼠双侧卵巢后，小鼠体内雌激素和雄激素水平均下降，泪膜破裂时间及Schirmer Ⅰ试验测量值也随之下降，角膜荧光染色评分升高；系统性补充雌激素后，小鼠泪液分泌水平及泪膜稳定性进一步恶化，而在系统补充雄激素后，眼表情况却得到好转。由此推测，小鼠去除卵巢诱发的眼表损伤可能也与雄激素缺乏有关，补充雌激素可能影响泪液分泌及泪膜稳定性。另一项研究也表明雌激素对干眼的发生具有促进作用。AlAwlaqi等[19]观察到绝经后女性使用激素替代治疗持续时间越长，其干眼的发生率越高，且单独使用雌激素治疗会进一步增加患干眼的风险。然而，随后的一项前瞻性研究却发现[20]，绝经后女性经过8周雌激素治疗，除干眼症状明显加重外，其泪腺、睑板腺功能，角膜、结膜敏感性与对照组相比均无明显变化。除以上观点外，也有大量的研究认为，激素替代治疗可提升干眼的治疗效果，并显著改善患者的症状。一项关于围绝经期和绝经后期女性干眼性激素治疗疗效的荟萃分析显示[21]，在纳入的3项研究中，激素替代治疗较常规治疗患者的总有效率及显效率均增高。张姝与张义[22]的研究发现，绝经后女性干眼患者使用激素替代治疗后除疗效得到显著提升，泪液分泌试验、泪膜稳定性测试和角膜荧光染色结果均有显著提高。Jin等[23]通过对516名围绝经期女性的随访研究显示，绝经及围绝经期女性接受激素替代治疗后，其睑板腺缺失程度评分、排出能力评分及角膜荧光染色结果均较对照组提升。综上所述，虽然激素替代治疗对治疗干眼的疗效仍存在分歧，但随着雌激素在干眼发病中的机制研究不断深入，激素替代治疗仍可能成为干眼治疗的一个新方向。
本文总结了雌激素与干眼关系的研究现状，尽管雌激素通过对眼表组织结构及功能的影响，在干眼的发生发展中发挥了重要作用，但不论就雌激素对干眼疾病还是对眼表各个组织的影响而言，尚无明确的结论。激素替代治疗已作为一种干眼的疗法用于临床，因此亟需更多的大样本多中心临床研究及基础研究给予雌激素与干眼关系的明确结论。
