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糖尿病是最早被描述的疾病之一，但人们对它的认知却漫长而曲折。早在公元前1500年，一份来自埃及的手稿中就已有关于类似糖尿病临床表现的文字记载。公元前2世纪古希腊医生卡帕多细亚的阿莱泰乌斯(Aretaeus of Cappadocia)在其书中描述糖尿病患者的症状，提出diabetes(尿症)一词。18世纪晚期英国学者John Rolle在diabetes后加入了"mellitus"(即"来源于蜂蜜")。就这样，一个古老的疾病被赋予了新的命名——diabetes mellitus[1]。
直至确定糖尿病患者尿中含葡萄糖后，糖尿病监测技术才开始真正起步。1849年，斐林试剂被用于尿糖测定。1908年，班氏试剂的发明使尿糖测定在临床广泛应用，这是糖尿病监测技术的重要里程碑之一。同期，科学家们发现通过静脉采血测定的血糖是更为准确的糖尿病病情判定标准，使得人们对糖尿病的监测从尿液转为血液。1969年，Samuel Rahbar等发现糖化血红蛋白(HbA1c)可反映既往2～3个月的平均血糖水平，使其成为评价血糖控制的"金标准"。1971年，测定毛细血管全血的血糖仪的发明使日常血糖监测更为便利。而1999年测定组织间液的持续葡萄糖监测(CGM)技术的出现和逐渐成熟，使糖尿病监测技术的检体从血液转为组织间液，并促进了对机体葡萄糖代谢认识的深化。本文就组织间液葡萄糖监测的意义及研究进展综述如下。
组织间液是组织细胞直接生存的内环境，由血浆在毛细血管动脉端滤过管壁而生成，在毛细血管静脉端大部分又透过管壁重吸收回血液。组织间液作为组织细胞与血液进行物质交换的媒介，与血液中的物质交换处于动态平衡之中。以葡萄糖为例，富含葡萄糖的动脉血进入毛细血管网与组织间液进行物质交换，完成物质交换后汇成静脉血，因此动脉血糖水平是组织所接受的最初的葡萄糖水平，毛细血管为动静脉交汇处，其葡萄糖水平更接近组织细胞所处环境。静脉血糖水平可反映组织细胞的葡萄糖利用情况，但直接影响组织细胞代谢状态的则是其所处的组织间液。
葡萄糖最终由血管内转移至细胞内的过程，是通过易化扩散穿过血管壁进入组织间液，通过主动运输从组织间液进入细胞内，这导致了从血糖变化至细胞代谢变化这一过程具有一定时间差异。通常组织间液葡萄糖变化滞后于血糖变化4～10 min，也有研究认为在一些状态下，如低血糖时组织间液变化先于血液变化[2]。因此在低血糖发生时，利用组织间液葡萄糖监测技术可以较血糖监测更为及时地发现低血糖事件；而在低血糖恢复时，血糖已经升高，但组织细胞所处环境仍为低糖状态，因此，从这一角度分析，利用组织间液葡萄糖监测技术可避免低估低血糖所造成的损害。
糖尿病患者胰岛素无法正常发挥作用，导致组织细胞摄取利用葡萄糖障碍或异常葡萄糖输出，造成组织间液内葡萄糖积聚，进而促使血糖升高。组织间液是机体利用葡萄糖以及异常血糖对组织细胞造成损害的主要场所，其葡萄糖水平更能反映细胞的糖代谢情况[3]。因此组织间液葡萄糖水平监测技术是未来的发展方向，更具临床指导意义。
根据取样方法的不同，以组织间液为检体的葡萄糖监测方法可分为3类：一是从人体组织中提取组织间液并在体外进行葡萄糖浓度分析，如微透析、对皮肤进行超声透增后抽取组织间液等；二是将微型葡萄糖传感器植入皮下而获得组织间液葡萄糖信息，如CGM技术以及利用基于纳米技术的无酶传感器的葡萄糖监测技术[4]，后者尚处于研发阶段；三是可探测在体葡萄糖的无创检测技术，多基于光学原理，如Raman光谱测定、光学相干断层成像技术、红外线吸收及散射等，但血糖相关的光谱信号强度较弱、信号易受组织结构及其他干扰因素的影响等仍是光学技术路线中尚未解决的难题。其中美国MediSensors公司的C8血糖仪、以色列Cnoga公司的TensorTip Combo Glucometer等获得欧盟合格评定(CE)认证，仪器探测结果多为组织中血液及组织间液混合的葡萄糖浓度。获得美国食品药品监督管理局(FDA)认证的美国Cygnus公司的Gluco Watch Biographer已经停产，其利用反向离子电泳技术，对渗出的组织间液葡萄糖浓度进行分析，对人体损伤较大且检测结果并不准确。近期Lipani等[5]采用相似的原理，利用电渗透经皮肤萃取组织间液中葡萄糖，并利用一种带有微型像素阵列的装置对皮下葡萄糖进行量子化读数，近乎无创，且其检测结果和实际血糖浓度之间的关系不受皮肤特征的影响。总而言之无创血糖检测技术目前尚未成熟。以下将以CGM技术为例阐述组织间液葡萄糖监测的意义。
目前糖尿病患者降糖治疗面临的问题是如何在提高血糖控制水平的同时尽量减少低血糖风险，改善血糖波动可能是目前可行的方法之一[6]。CGM可发现传统血糖监测手段难以察觉的高血糖和低血糖状态，提高患者血糖控制水平并提高患者的生活质量。CGM技术可提供血糖波动数据，用以计算血糖波动相关参数如平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖标准差(SDBG)等，以量化血糖波动水平，有助于进一步认识糖尿病及相关疾病的血糖波动特点[7]。近期Chan等[8]通过CGM对囊性纤维化患者的血糖波动模式进行分析，发现血糖正常的囊性纤维化患者血糖波动水平明显高于健康人，且波动水平越高，患者肺功能越差。此外，除了降低血糖，能否改善血糖波动亦应是评价糖尿病治疗方案的指标之一，CGM技术在评估治疗方案或新型降糖药物疗效方面应用日益广泛[9]。
既往研究利用CGM发现糖尿病慢性并发症与血糖波动指标尤其是MAGE具有相关性，近期的研究则对其机制进行了更为深入的阐明。如Costantino等[10]发现CGM评估的MAGE以及餐后血糖的曲线下面积与衔接蛋白p66Shc启动子的表观遗传相改变独立相关，而p66Shc作为线粒体氧化应激的关键性驱动因素可促进2型糖尿病患者的持续性血管功能障碍，阐明血糖波动通过影响染色质重塑来加重氧化应激，进而促进糖尿病大血管并发症发展，而强化血糖控制并不能逆转此变化。Kwai等[11]发现1型糖尿病患者的MAGE与运动神经及感觉神经轴突兴奋性标志物的变化显著相关，显示血糖波动可能可以作为轴突功能障碍的重要媒介并影响糖尿病神经病变发展。
CGM技术的使用弥补了利用患者自我血糖监测(SMBG)得到的7点血糖值评估血糖波动情况而造成的盲区。Lachin等[12]分析了利用7点血糖值计算的MAGE等参数，发现日内血糖波动对糖尿病微血管病变无明显影响。然而Šoupal等[13]通过分析32例1型糖尿病患者的CGM以及SMBG数据发现，CGM结果计算得到的SDBG与糖尿病微血管病变相关，而SMBG数据则与后者无相关性。血糖波动与糖尿病微血管并发症的相关性仍待探究，CGM技术则是此探究过程中的重要工具。
此外，CGM技术亦可应用于糖尿病并发症的缓解与控制，如近期有研究发现使用胰岛素皮下持续输注联合CGM系统可缓解糖尿病胃轻瘫患者的胃部不适症状[14]。
人工胰腺由实时葡萄糖监测系统、胰岛素输注装置以及控制程序构成，通过模拟人体血糖调节的反馈回路来纠正糖尿病患者的异常血糖波动。目前人工胰腺采用CGM系统进行实时葡萄糖监测，此外通过对正常人CGM结果进行分析以建立的CGM参数的正常参考值，可作为人工胰腺的血糖调定目标。
目前绝大多数葡萄糖传感器是以电化学理论为基础而设计的酶传感器，GOD是目前使用最广泛的酶。GOD催化β-D葡萄糖与O2反应生成H2O2，此过程伴随电子的转移，通过检测氧耗量、H2O2生成量或GOD与工作电极间的电子转移可计算葡萄糖浓度。Ricci等[15]使用血清样本进行的体外研究发现，温度可通过影响GOD活性以及局部组织氧耗影响传感器性能，而溶解氧作为反应物亦能通过直接影响此化学反应而影响传感器性能，进而影响组织间液葡萄糖监测的结果。但目前尚缺乏高热或低氧血症等患者的CGM信息，需要进一步的研究以验证温度、溶解氧浓度等因素的影响作用。
CGM传感器植入皮下后，作为一种异体材料将会引起组织的异物反应。异物反应早期表现为蛋白质沉积于传感器表面，随后白细胞、巨噬细胞及异物巨细胞聚集于传感器植入的周边组织，这种异物反应会影响传感器性能。Novak等[16]进行的体外实验发现蛋白质沉积并不影响传感器性能，而接近传感器表面的炎症细胞对葡萄糖的消耗对传感器有显著影响。Klueh等[17]通过体内及体外实验发现巨噬细胞增多可显著削弱传感器性能，而淋巴细胞无影响，并阐明其原因是巨噬细胞可阻碍葡萄糖和O2在组织间液中的扩散。Klueh等[18,19]在后续的研究中分别以自发性巨噬细胞减少小鼠、转基因诱导的巨噬细胞减少小鼠以及巨噬细胞趋化因子及其受体敲除小鼠为模型，发现抑制巨噬细胞募集可显著提升传感器性能，从而验证了巨噬细胞对传感器性能的削弱作用。
糖尿病患者存在的高血糖、高胰岛素等异常代谢状态以及日常生活行为如运动、睡眠等对CGM系统性能有一定影响。Monsod等[20]分析了11名健康人在不同血糖水平及不同胰岛素水平时传感器葡萄糖以及血糖的监测结果，发现高胰岛素在一定程度上加大了二者间的差异。Aberer等[21]利用3种不同的CGM系统对12例1型糖尿病患者在模拟正常生活的情况下进行监测，发现3种系统均在低血糖状态时性能较差，高血糖状态时性能较好，而其他代谢状态如高乳酸、β-羟基丁酸、胰高血糖素、未脂化脂肪酸等则对其性能无明显影响。Mensh等[22]分析了4例非糖尿病非肥胖男性的睡姿与CGM读数的关系，发现当植入传感器的部位受压时该CGM读数显著区别于未受压部位，并将此结果归因于组织受压导致的局部血供减少、氧压下降以及温度升高。该研究的结果质疑了部分CGM所发现的夜间隐匿性低血糖的真实性。
从1999年首个回顾性CGM系统获准上市至今，CGM系统已更新数代，在临床及科研中应用日益广泛，但目前尚存诸多不足，有待改进。如前所述，组织间液葡萄糖监测的准确性受多种因素影响，且有研究发现其葡萄糖传感器准确性和敏感性随着使用时间的延长而降低。已有项目就如何克服影响因素以及提高传感器探头的寿命展开研究，并取得了一定进展[23]。此外，针对现有的CGM系统的有创性给患者带来的痛苦以及感染风险，无创葡萄糖监测技术正迅速发展，成为未来的发展趋势之一。然而就目前的检体为腹部皮下组织间液而言，尚无充分证据证明当糖尿病患者血糖急剧变化或应激状态血液重新分布时，该部分组织间液与脑等重要脏器组织间液的葡萄糖波动情况一致或其差异无临床意义，仍需要进一步研究加以探究。
此外，组织间液葡萄糖和细胞内的真实情况尚存在一定差异，有研究者利用GOD进行细胞内葡萄糖监测，但此反应的产物H2O2会造成细胞的氧化应激损伤。使用有机小分子探针进行葡萄糖监测的无酶法可能会有更加广阔的前景，如近期Tang等[24]提出了一种基于Shinkai受体及其配体的两步识别细胞内葡萄糖的监测方法，并在人宫颈癌细胞中成功实现了细胞内葡萄糖消耗的动态成像。细胞内葡萄糖监测不仅对研究糖尿病患者组织细胞糖代谢情况具有重要意义，亦可作为各种代谢性疾病和肿瘤诊断的潜在工具。
组织间液是组织细胞与血液进行物质交换的媒介，是组织细胞直接生存的环境。因此与血液相比，组织间液中葡萄糖的变化与组织细胞代谢状态的关系更为密切，对其进行监测更具临床意义，是糖尿病代谢监测的未来趋势之一。组织间液葡萄糖监测的方法可分为3类，其中代表为CGM技术。CGM技术可提供更为全面的葡萄糖波动信息，为探究糖尿病并发症的发生发展机制提供有力支撑，亦是糖尿病患者血糖管理的有效手段之一。现有的CGM系统在准确性以及使用寿命等方面尚存不足，但目前研发进展飞速。此外，无创组织间液葡萄糖监测以及细胞内葡萄糖监测等新技术也初露端倪，未来大有发展空间。
