胶质瘤是中枢神经系统中最常见、侵袭性最强的原发恶性肿瘤，具有复发率高、生存期短、常规治疗效果差等特点。经典理论认为，胶质瘤细胞的高度异质性与肿瘤的恶性特征高度相关^[1]。而免疫系统在肿瘤发生发展的不同时期亦发挥重要的作用。研究发现，肿瘤环境中糖代谢改变与肿瘤的发生进展高度相关，整体代谢分析已证实肿瘤细胞代谢重构能促进胶质瘤进展，代谢改变在免疫调节中起重要作用^[2]。应用代谢相关节点抑制剂能消除肿瘤介导的免疫抑制状态，显著改善病人的临床预后^[3]。现将胶质瘤代谢重构和肿瘤免疫抑制相关性综述如下。

胶质瘤细胞由于自身快速增殖的特性决定了其需要更多能量支持的特点。这些肿瘤细胞主要以糖酵解方式将葡萄糖转化为乳酸来快速获取能量，即使在有氧状态下亦如此，这有别于正常细胞主要通过线粒体氧化磷酸化产能这一特点。糖酵解除可供能外，还能为DNA和脂质的合成提供必需的大分子物质，这种有氧状态下的糖酵解被称为Warburg效应，能为细胞持续生长维持氧化还原状态平衡，促进合成代谢^[4]，这种代谢方式与包括胶质瘤在内的多种恶性肿瘤密切相关^[2]，可使肿瘤细胞更能适应肿瘤微环境中的缺氧状态。通过增加糖酵解来获得能量维持细胞增殖，这种现象并不局限于肿瘤细胞，也存在于免疫细胞^[4,5]。免疫系统在生理状态下处于稳定状态，当出现感染时，免疫细胞通过增加糖酵解的方式快速供能，从静息状态转化为激活状态^[5]。比如树突状细胞(DC)在静息状态下进行葡萄糖有氧氧化，只产生少量乳酸，而激活后的树突状细胞能量代谢发生改变，出现类似Warburg效应，即葡萄糖摄取量增加，进入线粒体的量减少，乳酸分泌增多。这种从静息状态到激活状态的转换在T细胞中最明显，它在激活后能迅速、大量的增殖^[5]，能量需求急剧增加，效应T细胞主要通过糖酵解的方式获能，从分解代谢转变为合成代谢。这种糖酵解方式也可出现在巨噬细胞、中性粒细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞等免疫细胞中^[5]。因此，葡萄糖的使用无论在免疫反应的初始阶段还是效应阶段都非常重要。

肿瘤细胞加强糖酵解后导致微环境中葡萄糖量减少，间接抑制免疫细胞获能，影响正常免疫功能活化。比如肿瘤细胞快速增殖消耗大量葡萄糖和氧气，导致局部缺氧环境，诱导产生缺氧诱导因子1α(HIF－1α)，增加转化生长因子β(TGF－β)的生成，从而抑制NK细胞活性并激活免疫抑制性CD4^＋T细胞^[6]，形成肿瘤微环境中免疫抑制状态。肿瘤细胞糖酵解过程中不断积累的乳酸能抑制单核细胞分化成DC，增加促进相关细胞因子分泌，抑制T细胞免疫应答，这些作用均能直接抑制免疫反应。综上所述，胶质瘤细胞的有氧糖酵解能主动和被动地影响肿瘤免疫微环境。

此外，研究发现在缺少葡萄糖时正常脑组织可通过消耗酮体供能，而胶质瘤细胞因缺乏酮体代谢关键酶而无法利用此途径^[7]。基于此病理生理特征，以脂肪为主要能源物质的生酮饮食依靠酮体供能取代葡萄糖，既能抑制上述Warburg效应引起的免疫抑制反应，又使胶质瘤细胞因能源受限而抑制生长。同时，生酮饮食能降低促炎转录因子及核因子－kappa B(NF－κB)的活性，并下调环氧酶－2(COX－2)及细胞毒性T淋巴细胞相关性蛋白－4(CTLA－4)的表达，从而减轻微环境中免疫抑制状态；另一方面，细胞能量代谢的改变能改善微环境中的缺氧状态，激活Th1型肿瘤免疫反应，还能促进CD8^＋T细胞分泌细胞因子发挥杀伤肿瘤细胞的作用^[8]。

色氨酸是合成蛋白的必需氨基酸，受限速酶吲哚胺2，3－双氧酶1(IDO1)和色氨酸2，3双氧酶(TDO)调控代谢生成犬尿氨酸。代谢生成的犬尿氨酸进入肿瘤微环境，能中和免疫系统的调节反应和效应反应，通过结合并激活胞内转录因子——芳烃基碳氢化合物受体(AHR)，导致T细胞增殖及浸润减少，从而抑制抗肿瘤免疫反应^[9]。另外，犬尿氨酸激活AHR后促使DCs表现为免疫耐受状态，导致调节性T细胞(Tregs)增殖和1型辅助性T细胞(Th1)减少^[10]。活化的AHR还能增加TGF－β1的分泌，减少IFN－γ和IL－17的分泌，提示AHR能减少炎症因子释放，引起自然状态下的CD4^＋细胞向抑制性Treg细胞转化，有利于肿瘤进展^[9]。IDO通路激活及Tregs上调已证实能招募和激活髓源性抑制细胞(MDSC)，进一步引起免疫抑制^[11]。色氨酸代谢的下游中间产物比如喹啉酸也能激活AHR，导致在IL－1β表达的基础上出现IL－6上调，这对维持MDSC的免疫抑制活性非常重要。

IDO及TDO通路的激活与胶质瘤免疫逃逸相关。首先，抑制IDO通路能增强T细胞免疫效能，抑制肿瘤进展^[12]；其次，TDO通路的激活能促进抑制性T细胞增殖，体内敲除TDO后，肿瘤细胞的致瘤性明显减弱^[9]。另外，研究发现表达IDO的胶质瘤能通过招募更多的Tregs细胞发挥抑制抗肿瘤免疫作用，与生存期等预后指标呈负相关^[13]，当IDO1抑制剂联合其他免疫节点抑制剂时可以显著增强治疗效果，前期临床研究也认为IDO1抑制剂能增强胶质瘤放疗敏感性^[14]，可作为胶质瘤治疗的潜在分子靶点。

精氨酸作为半必需氨基酸可以和脯氨酸、谷氨酸代谢互换，也可为蛋白质、一氧化氮(NO)、胺类以及尿素的合成提供前体物质^[15,16]，具有重要的生物活性作用。精氨酸在不同的细胞内有多种代谢途径，参与机体免疫反应。其中最受关注的莫过于精氨酸代谢方式的差异导致巨噬细胞向M1和M2两种类型极化，形成不同的细胞表型^[16]。M1型巨噬细胞内的精氨酸通过NO合酶生成NO，可产生一定细胞毒性，具有抗肿瘤作用；与之相反，M2型巨噬细胞内的精氨酸通过精氨酸酶催化生成鸟氨酸和尿素，表现出抗炎和抑制CD4^＋T细胞介导的抗肿瘤活性，从而发挥促肿瘤作用^[16]。MDSC在肿瘤微环境中免疫抑制状态的形成过程中发挥重要作用，其机制可能是细胞内精氨酸酶和NO合酶活化，通过消耗精氨酸、生成过硝酸盐来抑制T细胞增殖，促进免疫抑制状态形成^[15,16]。最近研究发现，DC中IDO1通路的活化高度依赖精氨酸酶1，后者分泌的多肽可诱导DC呈免疫抑制表型^[17]。因此，IDO1和精氨酸酶代谢的上调都能促进胶质瘤微环境中免疫抑制状态的形成。

精氨酸缺陷型的胶质瘤细胞通过消耗精氨酸能引起肿瘤细胞非凋亡性死亡，因此对去精氨酸治疗敏感。同时，也有肿瘤细胞高表达精氨酸，通过减弱NO介导的肿瘤毒性发挥促肿瘤作用^[15]。虽然总体而言精氨酸代谢被认为是促进肿瘤生长的，但代谢的改变如何与免疫反应相互影响目前尚未完全阐明。整体代谢分析发现瓜氨酸、精氨酸琥珀酸酯、尿素、鸟氨酸这些代谢物的积累均与精氨酸代谢有关^[2]，但需要进一步研究评估中间代谢的生物相关性。另外，肿瘤微环境中糖酵解代谢增加引起酸中毒，会增加肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)的精氨酸酶1表达，抑制其抗肿瘤作用。此外，去精氨酸治疗可能诱导MDSC形成，减弱T细胞抗肿瘤作用。因此，还需进一步研究探索胶质瘤中精氨酸代谢对细胞免疫和肿瘤的复杂相互作用。

腺苷酸是高效的抗炎分子，能调节固有免疫反应和获得性免疫反应，维持组织稳态。腺苷酸可作用于Tregs和效应T细胞(Teffs)，从而诱发免疫抑制反应。Tregs表达胞外酶CD39和CD73，可使细胞外核苷酸代谢生成腺苷酸，后者与Teffs的腺苷酸受体结合，形成免疫抑制回路^[18]。另外，腺苷酸代谢能调节中性粒细胞及巨噬细胞的活性，由此引发免疫抑制反应^[19]。尽管这些发现尚未涉及小胶质细胞，但最近研究发现小胶质细胞能产生大量羟基喹啉酮，后者可被胶质瘤摄取并用于从头合成NAD^＋[20]，而NAD^＋可通过Tregs介导的腺苷途径被转化成腺苷酸，促进肿瘤免疫抑制状态形成，提示小胶质细胞可能在胶质瘤内参与形成免疫抑制反应。生理状态下细胞外腺苷酸含量低，而胶质瘤微环境中常见组织坏死和缺氧状态，细胞外腺苷酸含量增高，有助于形成免疫抑制状态。除胶质瘤外，许多恶性肿瘤都高表达腺苷酸受体，有促进肿瘤生长效应^[21]，还能促进内皮细胞增殖和迁徙，促进血管内皮生长因子介导的血管生成。除了腺苷酸受体的作用，许多肿瘤细胞也表达胞外酶CD73，与Tregs作用类似，通过代谢能在肿瘤微环境中增加促免疫抑制代谢物的含量^[22]。活化的CD39和CD73能招募TAM，进一步增强腺苷酸依赖性免疫抑制微环境的形成^[23]。胶质瘤干细胞能生成和外排腺苷酸，在免疫缺陷小鼠模型中能促进抗瘤治疗耐受的形成^[24]，并可在免疫抑制微环境的形成中发挥促进作用，这些发现可在一定程度上解释胶质瘤干细胞对化疗耐受的原因。

花生四烯酸可被环氧酶和前列腺素合酶催化生成前列腺素。在此途径中，下游中间代谢产物前列腺素E2(PGE2)参与多种生理调节，包括参与神经元传递信号调节血流和血管通透性。此代谢活动受局部环氧酶的表达及其活性影响，在免疫病理学上这是重要的中间环节，在很大程度上能调节炎症反应^[25]。PGE2在肿瘤微环境中的作用具有两面性，既能激活炎症反应，又能促进免疫抑制。PGE2能招募中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞，同时它也改变这些细胞的表型，促其进入免疫耐受状态。PGE2参与抗原特异性免疫反应，与COX－2形成正反馈回路，促使DC发展为MDSC，抑制效应T细胞的细胞毒性作用^[26]。PGE2还能抑制IL－2生成，直接抑制T细胞激活，转变CD4^＋T细胞功能，使原本具有抗肿瘤作用的Th1亚型转变成具有抗炎作用的Th2/Th17亚型。此外，PGE2还能促进Tregs生长；促使M1型巨噬细胞向M2型转变^[25]。而且，此免疫抑制通路与其他免疫节点具有协同作用，包括程序化细胞死亡蛋白、TDO及腺苷酸代谢，以及促进色氨酸代谢。

前列腺素还与胶质瘤微环境中的免疫细胞有一些关联，胶质瘤细胞能刺激巨噬细胞分泌PGE2，导致后者进入免疫抑制状态^[27]；在胶质瘤中，一些前列腺素代谢的中间产物增高^[2]，后者参与肿瘤免疫调节。虽然这些发现与免疫学的关系还有待进一步研究，但总体而言还是认为这些代谢改变能促进胶质瘤的免疫抑制反应。

鉴于胶质瘤代谢方式多样，不仅能促进肿瘤自身生长，还能促进形成免疫抑制微环境。因此，如果针对这些代谢关键节点，有希望逆转肿瘤免疫耐受状态。胶质瘤细胞葡萄糖摄取及糖酵解代谢增强，会降低肿瘤微环境中免疫细胞的葡萄糖摄取，如能逆转肿瘤细胞的糖摄取及代谢模式，则有可能在肿瘤微环境中较为有限的葡萄糖资源中为免疫细胞提供额外的葡萄糖以增强其供能从而为激发其抗肿瘤作用提供必要的能源。己糖激酶2(HK2)能将葡萄糖转化成葡萄糖－6－磷酸盐，是糖酵解过程中必不可少的限速酶，它在细胞内捕获葡萄糖，为细胞功能提供重要的代谢物。胶质瘤细胞常过表达HK2，呈现出有氧糖酵解代谢的模式，是潜在的靶向胶质瘤糖代谢通路的治疗靶点^[28]。另一个针对胶质瘤有氧糖酵解的策略是干预其下游代谢通路上的靶点，其中丙酮酸脱氢酶(PDH)可将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，是调节糖分解代谢进入线粒体的关键酶，促进氧化磷酸化增加，其活性受可逆的磷酸化作用调节，另一方面，丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)通过磷酸化作用能抑制酶的活性，从而促使葡萄糖代谢向糖酵解过程发展^[29]。在胶质瘤内已证实二氯乙酸盐(DCA)作为代谢调节器，能抑制PDK并激活PDH，由此可增加线粒体内糖代谢和氧化磷酸化^[30]。目前对下游糖酵解如何影响微环境中葡萄糖的利用还不清楚，但已证实抑制DCA和HK2能减少乳酸水平，减少酸中毒引起的免疫抑制作用^[31]。

临床上在胶质瘤免疫和代谢方面最新的治疗策略是应用IDO抑制剂调节色氨酸代谢途径。已发现的抑制剂包括PF－0684003、indoximod(NLG－8189)、1－甲基－D－色氨酸、epacadostat(INCB024360)、GDC－0919以及缩氨酸疫苗^[32]。而且，现在可以将影像技术和临床试验相结合，研究肿瘤代谢的改变，包括犬尿氨酸/色氨酸比率和基于C11 L－色氨酸的PET追踪，这些方法能使患者最大程度从个体化治疗中受益。

精氨酸剥夺治疗是胶质瘤代谢相关治疗的一个新兴领域，其理论依据是肿瘤细胞对特定外源性必需氨基酸的依赖性。其中以ADI－PEG20和重组人精氨酸(PEG－BCT－100)应用最为广泛，它们除了可通过影响肿瘤代谢达到抗肿瘤疗效外，还对宿主免疫能力有一定影响。限制外源性精氨酸摄入后，会产生抑制肿瘤生长和降低宿主免疫反应的双重作用，因此该项治疗的远期临床效果如何？患者是否能从该治疗中获益尚需进一步临床研究。

针对腺苷酸代谢的研究重点主要在A2a受体。PBF－509和CPI－444是其可供临床应用的二个拮抗剂，与之类似的药物已通过帕金森病的三期临床测试^[33]。另一种调节腺苷酸代谢的途径是针对异常表达的胞外酶CD73，后者能使细胞外核苷酸生成腺苷酸^[34]。由于腺苷酸有不同的受体，并且在胞内胞外存在不同的靶点，很可能牵一发而动全身，因此，阻断或结合这些靶点的时机显得非常重要，否则有可能造成一系列意料之外的后果。Leone等^[33]认为可能的结合方式包括疫苗、化疗、其他免疫节点和适应性T细胞治疗法等。

前列腺素最早备受关注是因为其具有抗炎作用。近年来COX抑制剂成为肿瘤学的研究热点，因为它们不仅自身具有活性，还能提高肿瘤疫苗和免疫节点抑制剂的活性^[35]。以后的研究重点可能是前列腺素代谢的下游代谢产物，包括PGE2的激动剂和拮抗剂以及15－羟基前列腺素脱氢酶，后者能调控PGE2的降解^[25]。

胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)存在突变型和野生型两种类型。IDH1突变使2－羟戊二酸(2－HG)的分泌增加，后者通过上调ROS水平增加致癌风险，而抑制2HG的分泌能延缓甚至终止低级别胶质瘤向多型性胶质母细胞瘤的转化。另一方面，2－HG作为α－酮戊二酸(α－KG)的竞争性抑制剂，能促进组蛋白甲基化，这也一定程度解释了IDH1突变的胶质瘤患者对替莫唑胺治疗敏感性较强的原因。此外，胶质瘤组织中巨噬/胶质细胞、粒细胞等免疫细胞的大量浸润往往被认为与临床不良预后有关，而近来研究发现IDH1突变能降低炎性细胞向肿瘤的趋化作用，从肿瘤免疫的角度解释了IDH1突变的患者预后更好。进一步研究需证明与野生型胶质瘤相比，IDH1突变是否会导致肿瘤整体代谢的改变，进而导致肿瘤相关免疫调节的改变。另外，胶质瘤作为异质性明显的恶性肿瘤代表，具有局部侵袭、坏死和血管生成的能力。尽管如前文所述，缺氧等局部环境的改变能影响免疫抑制状态，但还需进一步评估瘤内某种代谢的改变是否能调节宿主的免疫反应。比如胶质瘤以糖酵解代谢为特点，但最近研究发现胶质瘤也高度依赖氧化磷酸化代谢方式。相关临床靶向肿瘤代谢的治疗也可能会影响细胞代谢，增强免疫耐受。比如发现抗血管生成治疗会促进肿瘤形成缺氧环境，导致肿瘤细胞糖酵解代谢增加，促进免疫耐受形成。因此，亟需进一步研究以阐明这些复杂的相互关系，从而指导相关治疗。