版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
前列环素(prostacyclin，PGI2)是花生四烯酸经环氧化酶(cyclooxygenase, COX)途径形成的重要代谢产物，是调节血管系统使之处于动态平衡的前列腺素家族成员之一。PGI2可作用于血小板前体、内皮细胞、血管平滑肌细胞(VSMCs)和巨核细胞，从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集以及血管平滑肌细胞增殖和分化的作用[1,2]。临床中PGI2类似物，可通过与I型前列腺素膜受体(type Iprostaglan，IP)、过氧化物酶增殖活化受体(peroxisome proliferator－activated receptors，PPARs)作用而激活下游信号通路，发挥抗血小板和扩张血管等药理作用，进而达到改善缺血症状，保护受损血管、延缓动脉粥样硬化进展和减少血栓形成的作用[3]。本文旨在分析前列环素及其类似物的药理机制，讨论其在动脉闭塞疾病中的应用。
PGI2是花生四烯酸的重要前列腺素代谢物质，广泛分布在人体各系统中，在心血管系统、肾脏、血液系统和呼吸系统发挥重要的作用。PGI2具有扩张血管、抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化的作用，是血栓素A2(tromboxane A2，TXA2)的生理拮抗剂。越来越多的研究发现，PGI2作为人体血管活性物质，不仅与血管舒缩相关，还与高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的发生和发展具有密切的联系。PGI2主要通过IP受体和PPARs受体的介导而发挥舒张血管、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用[1,4]。多项研究证明，在敲除前列环素受体的小鼠中，更易发生血栓形成、内膜增生、动脉粥样硬化、再狭窄、再灌注损伤等疾病[5]。因此，关注PGI2及类似物的作用机制对于动脉粥样硬化疾病的防治十分必要。
PGI2的生理作用主要包括以下几个方面：
PGI2是常见的血管舒张因子，当PGI2与细胞膜IP受体结合后，可通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使胞质中的三磷酸腺苷(ATP)生成环磷酸腺苷(cAMP)，进而可以激活cAMP依赖性的蛋白激酶A，从而发挥扩张血管的作用[4]。而内皮素－1(ET－1)是最强有力的血管收缩因子，Prins, B A等进行的研究证实PGI2可以通过抑制ET－1生成和分泌，达到扩张血管的作用[6]。此外，有报道显示内皮细胞中PGI2与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)存在相互作用，PGI的扩血管作用可能与一氧化氮(NO)的合成相关[7]。
PGI2可抑制激动剂诱导的血小板聚集，特别是可以作为TXA2的拮抗剂，对抗其诱导的血小板聚集[2,4]。在某些生理状态或病理状态下，血小板可以被血小板激活剂激活，引发一系列反应，包括血小板形态改变、聚集及分泌。这些反应可伴随细胞内钙离子升高，蛋白磷酸化以及激活磷酸肌醇途径。PGI2对血小板的抑制作用就是通过增加cAMP浓度而降低钙离子浓度和抑制各种介质的释放来实现的[2]。
研究发现，在敲除IP受体的小鼠中，血小板聚集增加并加剧了动脉粥样硬化的发生，而在敲除TXA2特异受体(TP)的小鼠中，呈现出血倾向，血小板聚集能力下降，并延缓了动脉粥样硬化，但将小鼠中IP和TP的基因同时敲除后，血管重构的发生发展没有差异[14]。证实PGI2和TXA2分别对动脉粥样硬化具有抑制和促进作用。此外，有研究表明，IP和TP之间存在交叉作用，并导致了它们之间的拮抗作用。PGI2/TXA2平衡改变已在动脉粥样硬化、高血压、缺血、内毒素休克和糖尿病中得到证实。Fang等[15]通过建立鼠脑缺血模型，结果显示在缺血再灌注过程中，PGI2随时间变化，呈上升趋势，但PGI2/TXA2比例降低，证实了PGI2/TXA2平衡在缺血性损伤中的重要作用。Leval等进行的研究，也证实了PGI2/TXA2失衡对于循环系统的有害性并且可导致高血压、卒中、动脉粥样硬化或心肌梗死等血管疾病[16]。
基于PGI2和TXA2的拮抗作用，可利用PGI2类似物和TXAS抑制剂等药物来调节PGI2/TXA2动态平衡，从而改善心血管疾病进展。此外，受体水平上的IP/TP受体异位化的失调可能有助于心血管疾病的发展，因此了解其中所涉及的机制可能会找到新的治疗靶点[2]。
PGI2/TXA2失衡是动脉闭塞性疾病发生的重要推动因素。在病理条件下，单纯依靠内源性PGI2并不能维持其平衡，因此外源性补充PGI2对动脉闭塞性疾病的治疗至关重要。
前列腺素类药物是众多指南推荐的下肢动脉闭塞症(PAD)治疗药物[17]。在2015《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》中，明确推荐前列腺素类药物可以作为改善间歇性跛行的治疗药物。一项入选557例PAD患者的前瞻性观察性队列研究(J－METHOD研究)结果显示，贝前列素钠显著改善PAD患者踝肱指数，降低PAD严重程度[18]。BERCI－2研究发现间歇性跛行患者，贝前列素钠治疗组无痛步行距离(81.5%比52.5%，P＝0.001)和最大步行距离(60.1%比35.0%, P＝0.004)增加百分比显著优于安慰剂组，且心血管事件发生率也更低[19]。
一项入选25例伴颈动脉粥样硬化的2型糖尿病患者的研究中，贝前列素钠治疗组可降低颈动脉内中膜厚度(IMT)，而安慰剂组稍有增加，两组相比差异具有统计学意义(P＝0.014)[20]。另一项入选188例动脉硬化闭塞症患者的回顾性研究显示，服用贝前列素钠12个月后，IMT显著降低，并且IMT的减少在合并糖尿病，高血压和血脂异常的患者中是相似的[21]。
神经传导速度与血流量密切相关，研究显示PGI2类似物可显著改善微循环血流[22]。在147例伴有周围神经病变的2型糖尿病患者中，贝前列素钠的治疗有效率达90.12%，显著高于对照组的39.5%(P<0.01)，并且在改善腓神经传导速度和正中神经传导速度方面具有显著作用[23]。另一项关于痛性糖尿病神经病变的随机双盲对照研究发现，贝前列素钠可显著改善患者总体症状，减少患者疼痛发生频率、疼痛严重程度和麻木情况，并显著提高了半数症状缓解率[24]。
2017年最新发表在Medical Science Monito的一项随机对照研究共入选308例脑梗死患者，主要结果为，在2周、1个月和6个月时，试验组患者(贝前列素钠40 μg, 3次/d＋阿司匹林100 mg，1次/d)的NIHSS评分均显著低于对照组阿司匹林单药(6个月时，1.05分±1.52分比2.79分±1.76分，P<0.001)；在6个月时，试验组BI评分显著高于对照组(80.45分±16.61分比90.26分±8.83分，P<0.001)，表明贝前列素钠联合阿司匹林治疗可显著改善脑梗死患者神经功能。该研究的另一项额外获益是贝前列素钠联合阿司匹林可显著改善患者的肾功能，试验组的肾小球滤过率在6个月时显著高于对照组(77.94 ml/min±13.02 ml/min比72.77 ml/min±15.69 ml/min，P<0.01)[25]。以上研究结果提示，抗血小板治疗联合贝前列素钠或许是治疗缺血性卒中患者的可选方案。
脑小血管病是近年来备受关注的临床研究领域，包括脑内小动脉、小静脉、毛细血管的各种病变所导致的一系列临床、影像、病理综合征，且与认知功能障碍和痴呆存在相关性。普遍认为脑小血管病发病机制可能涉及血管内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞丢失和增生、血管壁变厚、血管管腔狭窄等多个方面，且与炎症机制相关[26]，鉴于PGI2类似物的多重药理作用及其在动脉闭塞性疾病中的疗效，其或许是脑小血管病的治疗新选择。
总之，PGI2及其似物具有扩张血管、抑制血小板聚集、维持内皮细胞完整性和抗动脉粥样硬化等血管保护作用，通过调节PGI2/TXA2动态平衡，从而改善动脉闭塞性疾病进展，具有广阔的临床应用前景。
