探讨高风险上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治性肾输尿管切除术（RNU）后辅助化疗（ACT）改善患者生存预后的临床意义。
采用前瞻性随机对照研究（RCT）方法，将134例高风险UTUC患者按区组随机化原则，分为单纯RUN治疗组和RUN+ACT治疗组，观察ACT治疗反应，并对比总结两组患者的预后资料，评价ACT在UTUC患者中的应用价值。
RUN组入组61例患者，中位随访时间24（6~36）个月，RUN+ACT组入组73例患者，中位随访时间18（6~36）个月。所有ACT患者均未观察到难以控制的世界卫生组织（WHO）4级化疗毒性反应。尽管ACT有改善高风险UTUC患者RUN术后总体生存率（OS）及肿瘤特异生存率（CSS）的趋势，但在本研究中并未达到统计学差异程度。进一步分析发现，ACT可以改善淋巴结阳性UTUC患者的预后：中位OS延长12.1个月（30.1与18.0个月）、3年OS提高18.4%（49.1%与30.7%，P=0.083），中位CSS延长10.6个月（29.2与18.6个月）、3年CSS提高17.7%（55.9%与38.2%，P=0.047）；此外，ACT也可以改善T3/T4期UTUC患者的预后：中位OS延长12.6个月（25.2与12.6个月）、3年OS提高14.1%（41.4%与27.3%，P=0.038），中位CSS延长12.4个月（31.3与18.9个月）、3年CSS提高18.5%（49.2%与30.7%，P=0.044）。
ACT是一项安全有效的治疗措施，对于淋巴结阳性或高分期（T3/T4）的UTUC患者，ACT具有显著改善预后的临床价值。
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高风险上尿路尿路上皮癌（UTUC）占尿路上皮恶性肿瘤的5%~10%，具有恶性度高、进展快、预后差等临床特点，根治手术（RNU）依然是UTUC患者的主要治疗手段。欧洲泌尿外科学会（EAU）2017版指南认为含铂类药物的化疗方案可以使UTUC患者的总体生存率（OS）和无疾病进展生存（DFS）获益，美国国家综合癌症网络（NCCN）2017版指南推荐T2期以上患者及已发生淋巴转移者应接受辅助化疗（ACT）治疗。但是由于缺乏大规模随机对照试验（RCT）研究作为Ⅰ类证据支持，ACT辅助改善RUN术后患者的生存预后，一直缺乏A类治疗推荐。基于此，本研究对高风险UTUC患者随机分组，对比分析单纯RNU手术组及RNU+ACT治疗组患者的生存预后，藉此对ACT改善高风险UTUC生存预后的临床意义做出初步评价，现将结果报道如下。
应用SAS系统按照区组随机化原则编制随机安排表，将2014年1月至2017年10月间我院收治的高风险UTUC患者，随机分为两组：RNU治疗组和RNU+ACT治疗组。其中RNU治疗组患者仅接受根治性手术，RUN+ACT组则于根治术1个月后开始进行3个周期的吉西他滨（Eli Lilly and Company，美国）联合顺铂（齐鲁制药有限公司，中国）3周化疗方案（吉西他滨1 000 mg/m2于第1、8天静脉滴注，顺铂70 mg/m2于第2天、第3天、第4天分次静脉给药）。本研究已通过首都医科大学伦理委员会审查论证，并与受试对象签署知情同意书。
高风险UTUC患者入组标准：术前内镜下活检或根治术病理证实为高级别尿路上皮癌、肿瘤体积超过1 cm、多发病灶、既往接受过膀胱肿瘤电切术或根治性全膀胱切除术，满足任何一条上述标准，均可认定为高风险UTUC患者。
排除标准：低风险的UTUC患者、曾经接受过术前新辅助化疗患者、曾经因膀胱肿瘤接受过GC化疗的患者、罹患过其他病理类型的肿瘤患者、有远处转移的患者、随访中断的患者、术前"健肾"功能显著异常、肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，以及合并严重心肺系统疾病的患者，符合任一标准均被排除在本研究之外。
（1）收集所有患者的术前检查资料（胸腹CT、CTU、同位素骨显像、血常规及生化检查）；此外，随访期第1年：每3个月复查血常规及生化检查，每6个月复查胸腹CT；随访期第2年起：每年复查胸腹CT和同位素骨显像，以及血常规和生化检查。此外ACT患者，每个化疗周期内均完善世界卫生组织（WHO）化疗毒性反应量表。（2）终点事件：OS和肿瘤特异性生存率（CSS）。（3）对比两组患者的预后差异，总结分析ACT治疗改善高风险患者预后的临床影响，然后对高分期（T3/T4）患者和淋巴结阳性患者分别进一步分层分析，总结ACT改善这两类患者生存预后的临床意义。（4）不良反应：根据WHO化疗毒性反应的评级标准，对患者的不良反应进行随访观察。
应用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验。建立Cox比例风险模型，应用Kaplan-Meier算法分析OS和CSS曲线，P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共入组了182例高风险UTUC患者，其中134例患者的随访资料齐备，RNU组61例，RNU+ACT组73例，所有患者的背景资料见表1。
两个治疗组患者的临床背景资料比较
两个治疗组患者的临床背景资料比较
| 治疗分组 | RNU组（61例） | RNU+ACT组（73例） | 统计值P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 发病年龄（岁） | 64（41~81） | 62（33~79） | 0.160 | ||
| 随访时间（个月） | 24（6 ~36） | 18（6~36） | 0.250 | ||
| 性别［例（%）］ | 0.448 | 0.50 | |||
| 男 | 20（32.8） | 28（38.4） | |||
| 女 | 41（67.2） | 45（61.6） | |||
| T分期［例（%）］ | 5.369 | 0.15 | |||
| Ta/T1 | 8（13.1） | 6（8.2） | |||
| T2 | 37（60.7） | 34（46.6） | |||
| T3 | 13（21.3） | 28（38.4） | |||
| T4 | 3（4.9） | 5（6.8） | |||
| N分期［例（%）］ | 2.255 | 0.13 | |||
| Nx/N0 | 33（54.1） | 30（41.1） | |||
| N1 | 28（45.9） | 43（58.9） | |||
| 肿瘤级别［例（%）］ | 2.450 | 0.29 | |||
| 低级别 | 19（31.2） | 28（38.4） | |||
| 低/高混合 | 13（21.3） | 20（27.4） | |||
| 高级别 | 29（47.5） | 25（34.2） | |||
| 肿瘤位置［例（%）］ | 1.199 | 0.55 | |||
| 肾盂 | 35（57.3） | 42（57.5） | |||
| 输尿管 | 22（36.1） | 29（39.7） | |||
| 肾盂输尿管 | 4（6.6） | 2（2.8） | |||
注：RNU：根治性肾输尿管切除术；ACT：辅助化疗（表2同）
如表2所示，RNU+ACT组73例患者在接受辅助化疗的过程中，不良反应以血液系统并发症及消化道反应为主，且多集中于1级和2级水平，无需特殊治疗。仅有2例患者在化疗过程中发生3级血液系统反应，其中1例同时出现粒细胞和白血病严重减少，及时给予集落刺激因子连续治疗3 d后显著好转，另1例出现血红蛋白的严重减少，输血后改善。此外，肾功能损伤的发生率为39.7%，全部集中在1级和2级水平，无需处理，化疗结束后逐渐下降。总体而言，所有接受辅助化疗的患者并未出现严重的肾功能衰竭事件，其他各系统3级以上不良反应的发生率极低，术后辅助化疗是的确是安全可行的。
RNU+ACT组患者的化疗不良反应资料[例（%）]
RNU+ACT组患者的化疗不良反应资料[例（%）]
| 化疗毒性反应 | WHO 1级 | WHO 2级 | WHO 3级 | WHO 4级 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 血液系统 | |||||
| 白细胞 | 31（42.5） | 6（8.2） | 1（1.4） | 0 | |
| 粒细胞 | 24（32.9） | 9（12.3） | 1（1.4） | 0 | |
| 血小板 | 5（6.8） | 2（2.7） | 0 | 0 | |
| 血红蛋白 | 11（15.1） | 7（9.6） | 1（1.4） | 0 | |
| 泌尿系统 | |||||
| 尿素氮 | 11（15.1） | 8（11.0） | 0 | 0 | |
| 肌酐 | 25（34.2） | 4（5.5） | 0 | 0 | |
| 血尿 | 17（23.3） | 2（2.7） | 0 | 0 | |
| 消化系统 | |||||
| 恶心/呕吐 | 18（24.7） | 10（13.7） | 17（23.3） | 0 | |
| 腹泻 | 6（8.2） | 5（6.8） | 0 | 0 | |
| 便秘 | 28（38.4） | 13（17.8） | 0 | 0 | |
| 谷丙转氨酶 | 10（13.7） | 5（6.8） | 0 | 0 | |
| 碱性磷酸酶 | 7（9.6） | 1（1.4） | 0 | 0 | |
| 胆红素 | 12（16.4） | 2（2.7） | 0 | 0 | |
| 皮肤/口腔黏膜 | |||||
| 溃疡 | 6（8.2） | 4（5.5） | 2（2.7） | 0 | |
| 红斑/瘙痒 | 12（16.4） | 13（17.8） | 1（1.4） | 0 | |
| 疱疹 | 7（9.6） | 1（1.4） | 2（2.7） | 0 | |
| 脱发 | 5（6.8） | 3（4.1） | 0 | 0 | |
| 静脉炎 | 6（8.2） | 1（1.4） | 0 | 0 | |
| 心血管系统 | |||||
| 心律失常 | 2（2.7） | 1（1.4） | 0 | 0 | |
| 心功能不全 | 3（4.1） | 8（11.0） | 1（1.4） | 0 | |
| 心包炎 | 1（1.4） | 1（1.4） | 0 | 0 | |
注：RNU+AC组患者的化疗不良反应参考WHO化疗毒性反应标准进行评估
RNU+ACT组的患者OS曲线略高于RNU组。单纯RNU组患者的中位OS是30.3个月，RNU+ACT组患的中位OS仍在观察中，3年OS提高了10.5%（57.3%与46.8%），但是差异无统计学意义[P=0.65，HR：1.31（0.75~1.82）]。
RNU+ACT组患者的CSS曲线略高于单纯RNU组患者。两组患者的中位CSS时间仍在观察中。尽管随访期内，统计分析未证实两组CSS差异有显著统计学意义[P=0.57，HR：1.18(0.84~1.53)]，但是RUN+ACT组患者依然展示了CSS被改善的趋势，3年CSS较单纯RNU治疗组提高了11.2%（63.7%与52.5%）。
RNU+ACT组的OS曲线显著高于RNU组，中位OS分别是30.1个月和18.0个月，中位OS延长了12.1个月，3年OS提高了18.4%（49.1%与30.7%），二者之间差异无统计学意义[P=0.083，HR：1.12（0.71~1.64）]。
RNU+ACT组CSS曲线显著高于RNU组，随访期内两组中位CSS分别是29.2个月和18.6个月，延长了10.6个月，3年CSS提高了17.7%（55.9%与38.2%），二者之间差异有统计学意义[P=0.047，HR：1.05（0.82~1.36）]，这意味着，ACT可以使淋巴结阳性患者的肿瘤特异性死亡风险降低1.05倍。
图1A显示，对于T3/T4期的UTUC患者，RNU+ACT组的OS曲线显著高于RNU组。中位OS分别是25.2个月和12.6个月，中位OS延长了12.6个月，3年OS提高了14.1%（41.4%与27.3%），二者之间差异有统计学意义[P=0.038，HR：1.25（0.92~1.58）]，这意味着，ACT可以使T3/T4期患者的总体死亡风险降低1.25倍。
图1B显示，对于T3/T4期的UTUC患者，RNU+ACT组的CSS曲线显著高于RNU组，中位CSS分别是31.3个月和18.9个，中位CSS延长了12.4个月，3年CSS提高了18.5%（49.2%与30.7%），二者之间差异有统计学意义[P=0.044，HR：1.22（0.91~1.55）]，这意味着，ACT可以使T3/T4期患者的肿瘤特异性死亡风险降低1.22倍。
尽管UTUC的病理表现与膀胱尿路上皮癌相同，但是两者来自于不同的胚层，细胞的生长特点和基因表型有所不同，大约超过60%的UTUC患者被诊断时已经浸润到了肌层，而膀胱癌患者仅15%~25%初诊时被明确浸润肌层[1]。因此，许多学者认为UTUC是一种与膀胱癌不同的疾病，其临床进展更快、远处转移发生更早，在术后治疗方面，应该不局限于参考膀胱癌的综治措施，ACT应该成为UTUC整体治疗体系中受到更多关注的环节[2]。
国内杜智勇等[3]随访观察了92例高风险UTUC患者后发现，ACT对于患者的OS及CSS无影响，而肿瘤分期和ECOG评分是患者CSS的独立预后因素[3]。Hellenthal等[4]对542例接受过RNU手术的高风险UTUC患者进行回顾性研究，其中121例患者接受了ACT，结果表明OS（HR=1.06，P=0.687）和CSS（HR=1.26，P=0.129）获益同样不明显。Soga等[5]的回顾资料也证实ACT对于改善OS没有明显的效果（95.8%与86.5%，P=0.081）。另外Cohen等[6]回顾分析了3 432例的UTUC患者，其中11.8%的患者接受了RUN+ACT，结果同样发现ACT未能显著改善5年CSS。Kim等[7]回顾总结了65例高风险UTUC患者，其中36例接受了铂类药物化疗，29例患者接受了单纯根治术，随访34个月发现：ACT虽然可以降低患者膀胱内复发率（41.4%与13.9%，P=0.001），然而未能显著改善5年CSS。Lee等[8]回顾总结了27例T3N0M0患者40个月的随访资料，发现ACT并没有显著改善患者的无复发生存率（P=0.794）和疾病特异性生存率（P=0.783）。
但是，最新的大宗回顾资料总结表明：ACT可能使高风险UTUC患者生存获益[9,10]。Lee等[11]回顾分析了344例UTUC患者资料认为，对于淋巴血管侵犯的患者，ACT明显改善了CSS（HR=0.51，P=0.027）和OS（HR=0.50，P=0.025），针对这些淋巴血管受侵的患者，进一步依据病理分期分层分析后发现，T1/T2期合并淋巴血管侵犯时，OS（HR=1.89，P=0.604）及CSS（HR=1.89，P=0.604）没有显著改善，但是T3/T4期合并淋巴血管侵犯的患者，OS（P=0.031）及CSS（P=0.028）均有明显改善[11]。此外，Huang等[12]总结了171例pT3N0M0患者的资料，明确证实ACT能够改善pT3N0M0患者的CSS（80.5%与57.6%，P=0.010）及RFS（74.4%与52.9%，P=0.026）。
基于本研究的结果分析，ACT对于高风险UTUC患者的OS及CSS有一定的改善趋势，尽管暂未达到统计学有意义的程度，而且由于UTUC的辅助化疗目前的推荐尚不统一，所以在选择入组的患者时，可能也存在偏倚。但是随着该项目随访时间的延长、入组病例的增加，可能会得到更有价值的结论。另外，通过对高分期和淋巴结阳性患者的分层分析，我们证实ACT确实能够显著提高T3/T4期患者的CSS，以及淋巴结阳性患者的OS和CSS，因此针对这两类高风险UTUC患者，我们认为ACT具有强烈的临床应用价值。总之，ACT改善UTUC患者生存预后的结论目前依然缺乏大样本试验支持，其临床应用优势尚需依据更多的前瞻性RCT资料进一步评价。
所有作者均声明不存在利益冲突
