肥胖已成为全球性的健康威胁，能量摄入与消耗失衡是肥胖发生的主要原因。经典的内分泌器官分泌的激素，如甲状腺激素、生长激素、性腺激素可调节能量代谢，并在体重控制和改善体脂分布中发挥重要作用。本文将回顾内分泌激素在能量代谢及其体重控制方面的作用，探讨内分泌激素平衡对预防和治疗肥胖症的重要意义。
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体重控制是预防和治疗肥胖及其相关并发疾病最有效的方法，肥胖症患者减轻初始体重的5%~10%可明显改善心血管疾病风险和死亡风险[1]。而减重1年后只有不足20%者可以维持体重，80%以上会反弹，越来越多的证据表明能量代谢变化在个体维持体重减轻中扮演着重要的角色[2]。经典的内分泌器官分泌的激素，如甲状腺激素、性腺激素、生长激素等在控制代谢和能量平衡中起重要作用[3]。内分泌激素不仅可以改善体脂含量及分布，而且能够调节能量代谢。直接的证据是甲状腺功能减退、性腺功能减退、生长激素缺乏患者及库欣综合征患者的临床特点表现为体脂分布异常（肥胖），同时伴随着静息代谢率（resting metabolic rate，RMR）降低[4,5]。通过调节内分泌激素来调控RMR，从而控制体重和改善体脂分布，有可能成为预防和治疗肥胖症的一种很有前途的方法。本文就近年来内分泌激素对RMR和身体组分影响的相关研究进行回顾，并探讨内分泌激素平衡对预防和治疗肥胖症的重要意义。
肥胖的根本原因是长期的能量摄入大于能量消耗，即能量代谢失衡。RMR又被称为静息能量消耗，是清醒静息状态下维持机体细胞、器官正常功能和稳态所需的能量消耗[6]。RMR受遗传因素、性别、年龄、身体组分、激素状态、季节/环境温度以及咖啡因、酒精和尼古丁使用等多种因素影响，存在个体和种族差异[6]。RMR与身体组分中的瘦体重（free-fat mass）密切相关（r=0.90，P<0.001），瘦体重能量消耗占总RMR的70%~75%[7]。RMR占日常总能量消耗的60%~75%，可以反映机体每天的总能量消耗，成为研究体重控制的潜在靶点[8]。
肥胖人群每千克体重的RMR低于正常体型人群，分别为（21.17±0.34）kcal/kg（1 kcal=4.184 kJ）和（23.19±0.44） kcal/kg (P<0.01)；腹型肥胖人群每千克体重的RMR比非腹型肥胖者低，分别为（20.52±0.35）kcal/kg和（22.33±0.51）kcal/kg (P<0.01)[8]。研究发现随着体重减轻，机体RMR降低，且低于根据身体组分（脂肪组织质量和瘦体重）变化预计的能量消耗，体重减轻后能量消耗的不均衡减少被称为适应性产热[9]。适应性产热是激素、神经内分泌及其介质复杂调节反应的结果，影响机体的多个组织。许多学者认为适应性产热是人类进化过程中的一种优势选择，在食物匮乏期间，为了较长时间生存，体重的保存和增加都比体重减轻更为重要。设定点理论认为每个个体都有一个根据遗传以及早期营养状况自我定义的最佳体重，且习惯于生活在这个体重下。当体重和体脂含量偏离这个设定点，机体就会通过调节新陈代谢来促使身体组分回到原始设定点来对抗体重减轻[10]。如果能量消耗与体重下降呈正比，那么体重下降10%，能量消耗也下降10%。实际上，体重减少10%伴随着能量代谢降低20%~25%，体重下降过程中对RMR的调控是维持体重的关键[8]。
机体的能量代谢主要通过神经-内分泌系统调节，下丘脑是调节适应性产热的中枢，多种神经内分泌激素在下丘脑中同时起调节摄食和能量消耗的作用。下丘脑-垂体激素与交感神经在调控机体能量代谢方面既相互独立又相互影响，然而目前对这种精确的相互作用仍缺乏系统全面的认识[11]。经典的内分泌激素通过下丘脑的神经元影响个体摄食行为，或通过交感神经直接支配机体的代谢组织，如棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）和骨骼肌，控制其代谢活性，影响能量消耗，进而控制体重[12]。
甲状腺功能亢进患者通常伴随RMR增高，而甲状腺功能减退患者的RMR常减低[4]。甲状腺激素与交感神经活动紧密联系，在调节机体产热和能量代谢方面发挥着重要的作用[13]。三碘甲状腺原氨酸（T3）抑制下丘脑腹内侧核腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性，增强交感神经活性，促进白色脂肪棕色化，同时增加BAT产热，引起RMR增加和体重减轻[14]。另外甲状腺素（T4）在脱碘酶的作用下能转化为T3，棕色脂肪细胞表达大量脱碘酶。T3与核受体结合促进解偶联蛋白1（UCP-1）基因转录，引起BAT产热增加[4]。
相对于甲状腺功能正常人群，甲状腺功能减退患者肥胖的患病率较高，尤其是重度肥胖（体质指数>40 kg/m2）[15]。肥胖人群在给予低热量饮食2周后，RMR减少至基线水平的86%，血清T3浓度下降至基线水平的72%；持续给予低热量饮食和甲状腺激素替代治疗1周后，平均RMR提高至基线水平的94%，血清T3水平增加至基线水平的130% [16]。肥胖人群给予低热量饮食减重过程中甲状腺激素水平及RMR降低，可能是体重控制不易保持的原因[15]。甲状腺激素类似物可能对抗T3减低相关的RMR改变，维持减重效果。
大量研究证明甲状腺激素用于甲状腺功能减退的肥胖患者是安全的，并且有利于体重控制。鉴于甲状腺激素在健康人群中应用可引起肌肉减少的量多于脂肪减少的量、心脏毒副作用、骨骼肌蛋白分解及骨量减少等不良反应，无法作为减重药物应用于临床[13]。甲状腺激素合成模拟物GC-1（Sobetirome）可有效调节血脂，短期应用有控制体重之外的益处，将可能作为治疗血脂异常和肥胖的潜在药物[17]。白藜芦醇可对抗甲状腺激素应用的不良反应，两者联合应用于肥胖大鼠模型发现有良好的减重作用[18]。将来的研究应确定白藜芦醇的最佳剂量，并在临床试验中证实其效果。
肢端肥大症患者RMR增加20%，手术切除垂体生长激素瘤后RMR下降[19]。生长激素缺乏症患者的静息能量消耗低于健康对照组[（1 325±35）kcal/d比（1 458±39）kcal/d]，校正了瘦体重后差异仍有统计学意义[5]。生长激素通过作用于下丘脑弓状核AgRP和神经肽Y神经元，抑制前阿黑皮素（POMC）神经元的活性，进而促进摄食增加；其也可通过调节瘦素敏感性或交感神经系统来影响能量消耗[3]。然而生长激素与RMR的关系并未在生长激素轴功能正常及未给予生长激素治疗的人群中得到证实。Jørgensen等[20]对35名生长激素轴功能正常成人的研究结果提示内源性生长激素状态与RMR弱相关，与RMR/瘦体重无明显相关性。生长激素对RMR影响的基础与临床研究不多，且结论不一致。主要有以下2个原因：一是由于生长激素呈脉冲式分泌，不同实验室检测的灵敏性差异；另一方面，虽然利用能量代谢房、道格拉斯气袋法，代谢车、通风柜系统等直接或间接进行能量消耗测量精确性较高，但这类装置结构复杂，每次只能容纳一个人测试。在临床实践中，常利用各种预测公式推算RMR。相关的RMR预测公式往往存在地域、种族及人群局限性。
与健康对照者相比，成人生长激素缺乏症患者脂肪组织质量增加22% (主要表现为腹型肥胖)，瘦体重减少11%，同时发生代谢综合征的风险高于对照人群[21]。重组人生长激素替代治疗6个月后，成人生长激素缺乏症患者脂肪组织质量从（18.2±1.5）kg降至（14.3±1.6）kg（P<0.001），而瘦体重从（53.5±3.3）kg增加至（56.3±3.6）kg（P<0.001），RMR从（1 246±92）kcal/d增加至（1 539±102）kcal/d（P<0.001）[22]。然而，Deepak等[23]研究发现成人生长激素缺乏症患者生长激素替代治疗6个月后并没有引起RMR的显著变化。生长激素对身体组分的有利作用是确定的，但其能否改善RMR水平尚存争议。生长激素对RMR的影响仍需要大规模、长期的临床研究进一步明确。
动物和人类的研究均表明生长激素替代治疗可以减少腹部脂肪（包括肝脏脂肪）、增加肌肉组织含量、改善线粒体功能和降低心血管危险标志物水平，可能是年轻成人生长激素缺乏肥胖患者体重控制的有效方法[21,24,25,26]。生长激素基因高表达的小鼠，瘦体重增加明显，出现胰岛素抵抗和高胰岛素血症，葡萄糖代谢紊乱，对整体代谢和寿命存在负面影响[25]。相反，生长激素作用减弱的老鼠相对肥胖，但对胰岛素更敏感，且不伴有肥胖状态下的代谢紊乱[25]。临床研究中应用生长激素改善身体组分效果明确，但由于治疗时间短，不良反应有可能还未出现。鉴于生长激素应用可能增加胰岛素抵抗和促进肿瘤发生风险，目前已有的这些结论不足以推荐生长激素应用于减重的治疗。一种源于人生长激素片段合成肽类药物AOD9604模拟了生长激素的脂解特性，而无糖代谢异常的不良反应，在动物实验中显示有良好的安全性[27]，临床试验仍在进行中。
雌激素作用于两种经典的雌激素受体（estrogen receptor，ER），即ERα和ERβ。雌激素作用于下丘脑室旁核的ERα，抑制AMPK通路，增加UCP-1 mRNA表达，增强BAT的产热效应[28]。另一方面雌激素激活ERα降低脂蛋白脂肪酶活性，增加β肾上腺素受体活性，提高交感神经兴奋性，使白色脂肪棕色化和BAT的产热效应增加[28]。在下丘脑弓状核，雌激素作用于POMC神经元调节食物摄入量[28]。雌激素与ERβ在能量代谢的作用和相应机制有待进一步研究。
目前关于雌激素对RMR和身体组分影响的临床研究人群主要为更年期女性。一项纵向研究6年随访发现，相对于绝经前妇女，绝经后妇女瘦体重更易减少，脂肪组织质量增加，RMR大幅降低[29]。绝经前妇女给予促性腺激素释放激素激动剂抑制性激素水平，5个月后RMR从1 455.4 kcal/d减少至1 401.1 kcal/d。雌激素治疗可逆转这种效果，同时给予雌激素治疗，RMR从1 456.1 kcal/d增加至1 462.6 kcal/d，并且可改善身体组分[30]。
更年期妇女雌激素替代治疗能改善脂肪肝和腹型肥胖，降低血压，改善胰岛素抵抗和血脂谱水平[29]。然而，雌激素替代治疗与心血管病风险及生殖系统肿瘤风险增加相关。最近研究发现胰升糖素样肽1（GLP-1）与雌激素结合物作用于中枢神经系统的特定部位，能有效地改变摄食行为、减少能量摄入，从而改善血脂和减轻体重，而且避免了传统的雌激素替代治疗相关的不良反应，成为更年期妇女肥胖控制的新型制剂[31]。
雄激素受体主要表达于内脏脂肪组织。雄激素可增加脂肪组织UCP-1表达，促进BAT活化和白色脂肪棕色化[32]。雄激素受体敲除雄性小鼠表现为迟发性肥胖，可能通过中枢神经系统和外周脂肪组织信号调控，表现为下丘脑的瘦素敏感性下降，BAT产热减少[33]。雄激素对能量代谢的影响及其影响体脂含量及分布的机制尚不完全清楚。
肥胖男性患者常伴随性腺轴功能减退，同时男性性激素水平减低可导致脂肪组织含量增加（内脏脂肪优先累积），给予睾酮替代治疗可显著降低体重和内脏脂肪含量[34]。研究显示，对于男性性腺功能减退症人群，12个月的睾酮替代治疗后瘦体重显著增加[（52.9±6.8）kg比（50.2±7.4）kg，P<0.01]，RMR从基线（1 283±246）kcal/d增加至（1 410±250）kcal/d。停药半年后再次评估，瘦体重和RMR仍保持增高的水平，分别为（52.2±7.8）kg和（1 393±220）kcal/d[35]。男性性腺功能减退症患者给予睾酮替代治疗可改善身体组分，提高RMR。
目前没有明确证据显示雄激素治疗在性腺功能正常的肥胖人群中有控制体重的迹象，对于性腺功能减退的肥胖人群应用雄激素需要评估个体患者的需求和生殖系统肿瘤及冠心病等的潜在风险[34]。具有组织特异性的新型非甾体类选择性雄激素受体调节剂GTx-024已用于治疗肌肉流失、骨质丢失[36]，但尚缺乏针对防治肥胖及其相关疾病的雄激素受体调节剂的报道，这将是今后治疗肥胖及其相关疾病的一个新方向。
通过调节内分泌激素水平来调节RMR水平，可能是控制体重的有效方法。目前大多数研究评估内分泌激素对RMR和肥胖的影响都是小样本量短期研究，而RMR影响因素的复杂性导致结论的不稳定。因此，下一步我们需要更大样本量行长期纵向研究，以深入了解内分泌激素、RMR和肥胖之间的相互作用。甲状腺激素可提高RMR和控制体重，但不利于改善身体组分。生长激素可有效改善身体组分，但是否能提高RMR水平仍未明确。性激素对体重和RMR的调控存在性别差异。更年期女性雌激素补充和男性性腺功能减退症患者雄激素补充可减少腹部脂肪，控制体重，提高RMR。由于一些代谢异常或其他不良反应限制了内分泌激素的在减重方面的应用。研发内分泌激素和其他分子相偶联的新型药物制剂，提高RMR，减少体脂含量及分布，增加或维持瘦体重含量，同时避免不良反应，将是未来的研究方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
