精准医学是综合考虑每个人的基因、环境和生活方式的一种新的疾病治疗和预防理念，发展精准医学的背景是人类基因组学研究的迅猛发展。近年来遗传学和人类基因组学研究进展极大地促进了各种类型糖尿病的精准诊断和精准治疗。发展糖尿病精准医学要基于现有的循证医学标准，并努力应用医学大数据进行改进。本文就这一重要主题进行了综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
精准医学是综合考虑每个人的基因、环境和生活方式的一种新的疾病治疗和预防理念。循证医学是精准医学的基础，建议医务人员在提供医疗服务时，负责、明确和明智地使用当前最佳证据作出临床决策。发展精准医学的背景是人类基因组学研究的迅猛发展。近年来遗传学和人类基因组学研究进展极大促进了各种类型糖尿病的精准诊断和精准治疗。精准医学是一个理念和发展观，发展糖尿病的精准医学要基于现有的循证医学标准，并努力应用医学大数据改进现有标准。本文就这一重要主题论述如下。
美国总统奥巴马在2015年的国情咨文演讲中宣布推出精准医学计划，倡议通过大胆的创新研究、寻求革命性地改善人们健康和治疗疾病的措施。按照这一计划的定义，精准医学就是综合考虑每个人的基因、环境和生活方式的一种新的疾病治疗和预防理念。"精准医学"这一概念之前，一个类似含义的术语是"个体化医学"。但是，"个体化医学"容易被误解为每个人开发独特的治疗和预防措施。当前是循证医学的时代，循证医学要求医务人员在提供医疗服务时，负责、明确和明智地使用当前最佳证据作出临床决策[1]。临床证据的主要来源是严格设计的大样本临床研究。相反，"个体化医学"声称为每个人制定独特的临床措施。过度强调个体化可能会造成误导，弱化来自大样本研究的最佳临床证据的关键地位，从而违背循证医学的理念。
精准医学计划提出的大背景是人类基因组学研究在近年的迅猛发展。James Watson与Francis Crick于1953年共同发现DNA的双螺旋结构，并因此获得1962年诺贝尔生理学或医学奖。人类基因组计划最初在1988年提出，1989年10月美国人类基因组研究国家中心成立，1990年10月正式启动，James Watson任第一任主任。历时15年后，2003年4月人类基因组计划宣布完成。至此，人类常染色体>98%基因包含区域的测序完成，测序准确率达到99.99%。该计划有6个国家（中国，法国，德国，英国，日本和美国）的20个研究中心参与，投入经费38亿美元，产生宏观经济影响达到7 960亿美元（https://www.genome.gov）。此后的十几年，人们见证了人类基因组学研究的迅猛发展。基于已知的人类基因组核酸序列，2003年10月DNA元件百科全书（ENCODE）项目启动，开始了对人类基因组中所有功能元件（即基因）的识别和功能鉴定。当前，ENCODE成果是注释和评估遗传变异功能影响的主要工作基础。与此同时，人类基因研究主要动物模型的基因组学研究取得重要进展：2002年小鼠基因组测序完成，2004年大鼠基因组的"高质量"草图完成，2005年黑猩猩的基因组测序完成。这些重大研究成果使得这些实验动物成为研究人类基因功能和疾病的重要工具。2005年人类遗传变异图（HapMap）成果发表，为此后的全基因组关联分析（GWAS）奠定了基础。自2006年起，针对人类多种常见疾病的大规模GWAS研究广泛开展起来，众多的疾病易感基因位点被发现，其中包括1型糖尿病[2]和2型糖尿病[3]的众多易感基因。此间，大规模并行测序（即二代测序，传统的Sanger测序称为一代测序）技术日益成熟，极大降低了基因测序成本，提升了测序效率。目前位于美国加州的Illumina公司正在试图把全基因组测序的成本降低到100美元以下，而中国国内有基因科技公司已经把全外显子组测序的费用降低到1 600元人民币左右。曾经历时15年的人类基因组计划测序工作当前可以在2~3 d完成。由此，二代基因测序技术的成熟已经使得每个人的基因测序及其临床应用（即依赖于基因组信息的精准医学）成为可能。
糖尿病主要有四种类型，即1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病（GDM）和单基因突变糖尿病[4]。T1DM的发病机制尚不完全清楚，绝大多数病例（即1a型糖尿病）是由于免疫系统对胰腺β细胞自身抗原的中央和外周免疫耐受缺陷，由此导致胰腺β细胞的自身免疫性破坏。此外还有一种罕见类型的1b型糖尿病，其特点是胰岛素几乎完全缺乏、遗传特征明显、但非自身免疫介导，主要见于非洲裔和亚裔人群。T1DM在高加索人群最为常见，约占该人群青少年人口的0.3%；在中国人群中T1DM少见，其发病率不及高加索人群的1%，<15岁儿童年度发病率仅为0.57/10万人年[5,6]。T2DM的病因和发病机制亦不十分明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（或相对减少）[7]，长期胰岛素抵抗继而导致进行性胰岛素分泌缺陷。T2DM是世界范围的危害公众健康的主要问题，美国T2DM占全部人口的9%，其中少数族裔（非裔、亚裔、西班牙裔）患病率显著高于高加索人群。糖尿病前期患病率则更为严重，占美国成年人口的33.9%。中国的T2DM患病率近年来呈迅速增长趋势，现约占成年人口的11.6%，而糖尿病前期患病率则达到成年人口的50.1%[8]。GDM是指妊娠期间首次发生的不同程度的葡萄糖代谢异常，不包括孕前发生的糖尿病或糖尿病前期[4]。GDM约占妊娠妇女的5%~18%[4]，产后T2DM发生风险逐年增加，大约60%的患者最终发生T2DM[9]。单基因突变糖尿病是特殊类型糖尿病的主要类型，由于某一个基因突变导致的遗传性糖尿病，各种类型的单基因突变糖尿病合计占儿科糖尿病的1%~2%[10]。青少年的成人起病型糖尿病（MODY）是单基因突变糖尿病的主要类型。MODY是一组常染色体显性遗传疾病，分多种类型，每种类型表现均有区别，其中多个类型表现为胰岛素分泌受损、胰岛素作用极少有缺陷或无缺陷[4]。这几种类型的糖尿病由于发病机制不同，预防和治疗原则亦不相同，此即非常重要的精准医学问题。GDM与其他类型糖尿病的鉴别诊断不困难，因此本文不做重点讨论。
T1DM多在18岁之前发病，其发病年龄呈现两个高峰，一个是5~7岁儿童，第二个高峰是11~13岁儿童[11]。家族史信息在识别T1DM高危儿童中非常重要，一级亲属罹患T1DM的个体患病危险增加10余倍。T1DM可通过血糖检测和T1DM相关的胰岛自身抗体检测诊断[包括胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶自身抗体、胰岛素瘤相关蛋白-2（IA-2）自身抗体、锌转运蛋白8（ZnT8）自身抗体]。T1DM可以细分为3个临床阶段：第一期为临床前T1DM，≥2种自身抗体阳性，血糖正常；第二期为临床前T1DM，≥2种自身抗体阳性，血糖异常[空腹血糖（FPG）100~125 mg/dl（5.6~6.9 mmol/L），餐后2 h血糖140~199 mg/dl（7.8~11.0 mmol/L），糖化血红蛋白（HbA1c）5.7%~6.4%（39~47 mmol/mol）或增加10%]；第三期为临床T1DM，≥2种自身抗体阳性，临床糖尿病[4]。按照以上T1DM诊断标准，胰岛自身抗体检测诊断在T1DM的诊断和预测中具有关键意义。两个或3个自身抗体阳性的儿童在15年内发生临床糖尿病的概率分别为61.6%和79.1%[12]。
T1DM精准医学的主要挑战是疾病的鉴别诊断和风险预测。现有T1DM临床诊断标准面临几个主要问题。单个胰岛自身抗体阳性不能诊断T1DM，而相当比例抗体阳性的儿童为单个胰岛自身抗体阳性（约占抗体阳性儿童的45%），后者只有大约15%在10年内会进展为临床糖尿病[13]。此外，T1DM高危儿童≥2种胰岛自身抗体转为阳性的年龄多在2~3岁；而1种胰岛自身抗体转为阳性的年龄多在4~7岁[12]。在新诊断糖尿病的患儿中，19%的患儿所有自身抗体均为阴性[14]，而其中许多患儿被经验性地诊断为T1DM。事实上，这些自身抗体阴性的糖尿病患儿需要排除儿童期T2DM和单基因突变糖尿病，尤其是考虑到当前世界范围内的T2DM广泛流行，并累及青少年。在抗体检测阴性而T1DM家族史明确的儿童，基因检测有助于评估其T1DM危险性。T1DM的一个主要遗传位点是人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类基因，其在欧洲人群中能解释约50%的T1DM遗传易感性。HLA DR3/DR4-DQ8是T1DM易感基因型，该基因型的儿童在15岁之前有5%的T1DM发病风险[15]。在HLA Ⅱ类基因信息基础上，结合更多的遗传信息可较准确地预测T1DM的危险性。HLA Ⅱ类蛋白在提呈胰岛自身抗原、诱导自身免疫耐受中起重要作用。该过程主要发生在胸腺髓质中，胰岛自身抗原在此位置的有效表达有助于对此类抗原的自身反应性T细胞进行阴性选择，同时促进调节性T细胞的产生，从而避免导致T1DM的自身免疫反应。笔者曾参与了此过程中多个遗传位点的发现和功能研究。我们亦曾通过机器学习的方法，应用全基因组范围DNA基因分型芯片数据对T1DM的危险性进行了成功预测[16]。Oram等[17]根据30个T1DM相关遗传变异位点计算遗传风险评分，也能够有效地对T1DM和T2DM进行鉴别诊断。此外，研究表明肠病毒感染、肠道菌群组成和非母乳喂养等环境因素与T1DM的发病风险相关[18]，结合这些环境因素信息有望更准确地预测T1DM的风险。
基因、环境和生活方式3个精准医学的核心组成在T2DM中均具有明显作用[19]。当前世界范围的T2DM广泛流行可归咎于全球范围的工业化进程[20]。工业化和城市化导致了饮食结构改变和过多热量的摄入，生活压力增大和体力活动减少，这些都是T2DM的重要危险因素。T2DM也有明显的遗传倾向，其中同卵双胞胎的一致率为63%，而双卵双胞胎的一致率为43%。T2DM患者兄弟姐妹的患病风险比随机个体高4~6倍[19]。2007年至今，已经有超过300个2型糖尿病的遗传位点被发现[21]。但是，相对于T1DM中HLA Ⅱ类基因作用显著可预测T1DM风险，T2DM却因为每个遗传位点的作用微弱，因此在预测T2DM风险中的作用有限。相对于基因预测，T2DM的危险性可以用常规生物学指标，包括年龄、性别、妊娠糖尿病史、家族史、高血压史、运动习惯和体重状态进行评估[4]。
T2DM占糖尿病诊断中的绝大多数，在临床排除T1DM、继发性糖尿病和相对罕见的单基因突变糖尿病基础上，结合危险因素评估，T2DM的临床诊断没有特殊困难和显著争议。然而，T2DM临床诊断仍需完善和改进，以此促进临床医疗质量。已有研究基于临床大数据，可把T2DM进一步分为3个亚型，各亚型之间临床表现、遗传因素和糖尿病慢性并发症的危险性有显著不同[22]。由于是基于大数据的多维分析，这3个临床亚型尚难以还原成简单的定义和临床标准。近年另一个大样本研究显示，根据5个简单的临床指标，包括谷氨酸脱羧酶自身抗体、体质指数（BMI）、HbA1c和稳态模型评估更新公式（HOMA2）的两个指标（即HOMA2-B评价胰岛β细胞功能和HOMA2-IR评价胰岛素抵抗），临床糖尿病可以分为5个大类[23]。此5类糖尿病包括自身免疫性重度糖尿病（SAID）、胰岛素缺乏性重度糖尿病（SIDD）、胰岛素抵抗性重度糖尿病（SIRD）、肥胖性轻度糖尿病（MOD）和年龄相关性轻度糖尿病（MARD）。当前，后3类糖尿病临床上笼统诊断为T2DM。这5个不同类型糖尿病临床病程不同，其中以SIRD最容易发生糖尿病肾脏病变[23]。该研究同时提示，糖尿病遗传位点可进一步改善此5类糖尿病的鉴别诊断，由此成为T2DM精准医学的一个重要研究方向。
基因信息除了可以帮助精准诊断T2DM，还有助于精准预防和治疗T2DM。饮食、运动和口服药物是T2DM预防和治疗的三大支柱。许多遗传位点已经被报道影响口服降糖药疗效[24]。以T2DM临床中应用广泛的二甲双胍为例，该药安全、廉价，可有效改善胰岛素抵抗，预防和治疗糖尿病，然而有约21%的患者应用二甲双胍无效[25]。研究发现，共济失调-毛细血管扩张症突变激酶基因（ATM）位点和葡萄糖转运蛋白2基因（SLC2A2）位点与二甲双胍临床疗效相关；编码二甲双胍转运蛋白的基因SLC22A1，SLC22A2和SLC47A1遗传变异可影响二甲双胍对T2DM的治疗效果[24,26]。然而目前研究也提示，二甲双胍的治疗和预防效果是一复杂遗传性状，众多未知遗传位点可能参与该过程[26]。基于遗传信息、二甲双胍的精准用药目前还需要更多研究。此外，编码肝细胞色素P450酶的基因CYP2C9遗传变异通过影响磺脲类药物的肝脏代谢而影响其降糖效果[27]。格列奈类药物瑞格列奈，噻唑烷二酮类吡格列酮和罗格列酮，α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖也存在各自不同的药物遗传学位点[24]。根据基因变异信息调整临床口服降糖药物的应用是T2DM精准医学的另一个重要研究方向。
与T1DM和T2DM的复杂发病原因不同，单基因突变糖尿病发病机制清晰，即都是由某一个特定基因的遗传变异导致。对于单基因突变糖尿病中最常见的类型MODY，目前文献已经报道16个基因突变可导致该病（根据人类基因突变数据库HGMD 2018年专业版数据）。MODY临床表现类似2型糖尿病，但是其疑似病例具有发病年龄早（儿童、青少年和年轻成人）、无T2DM常见的超重和胰岛素抵抗、血清T1DM相关抗体阴性的临床特征，其确诊则依赖于基因测序的分子诊断。传统的Sanger测序诊断工作量巨大，而当前通过二代测序（如全外显子组测序）使得MODY的诊断工作量显著减少。正是由于临床MODY诊断更加可行，由此也促进了糖尿病的精准诊断，既实现了MODY的确切分子诊断，又避免了MODY被误诊为T1DM或T2DM。
MODY的确切诊断可直接促进糖尿病的精准治疗。MODY3（HNF1A突变）和MODY1（HNF4A突变）患者对磺脲类药物敏感。MODY2（GCK突变）往往有轻微的症状，通常只需要生活方式的干预。MODY5（HNF1B突变）需要胰岛素治疗，且容易合并囊性肾病、泌尿生殖系统畸形、胰腺萎缩、高尿酸血症和痛风[4,28]。
本文对糖尿病临床领域的精准医学研究进行了回顾和展望。基因信息在糖尿病精准医学中有3个主要应用方向，包括：（1）根据基因型对糖尿病易感性的风险评估，例如对T1DM发病危险进行评估和预测；（2）不同类型糖尿病的分子诊断和鉴别诊断，例如MODY的分子诊断和根据基因型对儿童T1DM和T2DM的鉴别诊断；（3）根据基因型调整临床治疗方案以期精准治疗，例如不同MODY类型治疗原则不同，以及T2DM口服降糖药的药物遗传学。其中，MODY的分子诊断和精准治疗已成为精准医学领域的典型临床范例，而其他方面的应用目前尚缺乏临床共识，还需要大量的基础和临床研究工作。
通过本文，我们更意图强调：精准医学是一个理念和发展观，是在遵循循证医学的基础上精益求精。精准医学有两大基础：循证医学和医学大数据（特别是基因组数据），两个基础缺一不可。当前临床实践中，糖尿病的精准医学就是基于现有的循证医学标准（以美国糖尿病学会2018年糖尿病医疗标准为代表[29]），努力应用医学大数据改进现有标准。当前糖尿病精准医学发展主要受制于以下几个因素：其一是基因检测的费用仍然较昂贵；其二是各主要类型糖尿病的遗传机制、糖尿病治疗的药物遗传学均未能完全阐明；其三是医学大数据的临床应用极具挑战性。医学大数据及其多维分析超出了人脑的传统思维方式，且与临床医学中传统的还原思维方式无法相容。许多临床问题将会难以归纳和总结为简单的定义或描述，人工智能技术由此将可能成为发展糖尿病精准医学的基础工具。发展糖尿病精准医学期待临床医学理念的更新，需要基因组学、生物信息学和医学信息学的技术支持，同时依赖于临床医师、遗传学家、生物/医学信息学专家的共同努力。
所有作者均声明不存在利益冲突
