作为人体含量最丰富的组织，骨骼肌在机体运动及糖脂代谢等方面发挥重要作用。然而随着人体衰老，骨骼肌的形态和功能将被破坏，这种现象被称为肌少症^[1]。成年男女骨骼肌量将分别以每年0.37%和0.47%的速度丢失^[2]。我国人口老龄化趋势日益严峻，而不同地区老年人的肌少症患病率可达1%~29%，衰老引起的持续性、全身性骨骼肌量减少和身体功能下降，严重损害了其生活质量^[3]。因此，应重视并明确肌少症的防治策略。然而，尽管有关肌少症的研究日益增多，但目前仍无针对性的治疗标准，其原因是肌少症的危险因素及病因较复杂，其发病机制至今仍存争议。因此，本文希望通过归纳总结部分相关的信号通路，以期为治疗肌少症提供新思路和靶点。

PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞生长、增殖和新陈代谢等方面起着关键作用，可被机械刺激、生长因子、激素等激活^[4]。在骨骼肌中，接受来自G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶的信号后，PI3K被激活，进而使Akt磷酸化，最后磷酸化mTOR，促进骨骼肌蛋白合成。mTOR属于丝/苏氨酸蛋白激酶，其核心成员为mTOR复合体1、2（mTORC1和mTORC2），mTORC1包含raptor，对雷帕霉素敏感，而mTORC2包含rictor，仅对持续性雷帕霉素作用敏感。药理学和遗传学研究表明，骨骼肌稳态的维持主要是由mTORC1信号通路所控制。如雷帕霉素可抑制机械刺激或损伤引起的代偿性骨骼肌增生和修复。因此，敲除mTOR或Raptor基因的小鼠同正常小鼠相比，表现为骨骼肌肌量下降，并且在6~8月龄会因骨骼肌肌病的发生导致死亡^[5]。也有研究表明，敲除mTOR的幼年小鼠的比目鱼肌慢肌纤维仍可保持，而快肌纤维却有20%~30%的下降^[6]。然而，持续性激活mTORC1被证明也是有害的，其可导致迟发性肌病的发生，这表明稳定的mTORC1信号通路对于骨骼肌健康的保持是必要的^[7]。事实上，mTORC1确实参与骨骼肌蛋白的合成和分解代谢两个状态^[8]。mTORC1的效应器主要是S6K和4E-BP，值得注意的是，S6K敲除小鼠和4E-BP基因突变型小鼠均表现为骨骼肌萎缩^[9]。另一方面，mTORC1的激活可通过Unc-51样蛋白激酶1、转录因子EB和Akt的信号通路抑制自噬介导的肌蛋白水解^[10]。

虽然前期有大量的研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路的水平随着衰老而下降，但对于针对鼠或者人的肌少症模型，此信号通路的表达水平都还尚无定论。如与年轻的Fischer 344×Brown Norway大鼠比较，老龄鼠胫前肌的mTOR和S6K水平升高70%~75%，而跖肌中两者的表达无显著差异^[11]。而Kimball等^[12]研究发现，尽管27月龄较12月龄的大鼠腓肠肌中的Akt降低，但S6K磷酸化水平及eIF2B的活性却增加。Sandri等^[13]通过对29名老人和年轻人取股外侧肌肌肉进行检测，发现两组间Akt、mTOR、raptor、S6K1、4EBP1的蛋白表达水平无统计学差异。Markofski等^[14]分别对老年人（n=89）和年轻人（n=126）的股外侧肌肌肉进行活检，发现老年人mTORC1和S6K1的磷酸化水平较年轻人显著性升高。

UPS在蛋白质降解过程起着至关重要的作用，主要由泛素激活酶（E1）、泛素交联酶（E2）、泛素连接酶（E3）和26S蛋白酶体组成，通过UPS途径降解蛋白一般需两个步骤：通过共价键连接多个泛素分子标记底物和通过26S蛋白酶体降解标记的蛋白质。大量研究表明，作为泛素蛋白酶系统的E3连接酶atrogin-1和MuRF-1在多种骨骼肌萎缩模型中表达升高，包括衰老、癌症、糖尿病、慢性肾衰、失重、去神经支配等情况^[15]。敲除atrogin-1的小鼠在老年阶段较非敲除鼠骨骼肌量保持更良好且寿命更长，这表明atrogin-1在衰老过程中对保持骨骼肌质量有重要作用^[16]。eIF3-f是atrogin-1的核心效应器，其过表达可导致骨骼肌细胞肥大，而抑制其活性可使肌细胞萎缩。atrogin-1过表达可导致MyoD发生泛素化并抑制MyoD介导的肌管生成；反之，敲减atrogin-1可减少内源性MyoD蛋白水解，从而防止骨骼肌细胞萎缩^[17]。这些研究结果也证实了MyoD作为atrogin-1作用底物可对地塞米松引起的肌细胞萎缩发挥作用^[18]。而MuRF-1主要通过和肌联蛋白及MHC蛋白结合来促进地塞米松干预的骨骼肌细胞发生萎缩。敲除MuRF-1的小鼠在老年阶段，骨骼肌量和肌肉功能均较非敲除小鼠更好^[19]。Léger等^[20]对老年人群进行肌肉活检，发现FOXO1和FOXO3a的mRNA水平分别较年轻人下降73%和50%。而Edström等^[21]在老年雌性大鼠的腓肠肌中检测到AKT磷酸化及FOXO4水平升高，从而提高下游atrogin-1和MuRF-1的mRNA水平。

全身性炎症是导致骨骼肌丢失和功能丧失的主要原因之一，也是衰老、AIDS、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病的主要特征之一。促炎因子包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、干扰素（IFN）-γ和IL-6等在肌少症发病过程中的作用尤为显著，而在骨骼肌严重丢失的人群或动物血清中，上述炎性因子水平亦显著升高；其具有抑制生长激素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）表达的作用，从而促进肌少症的发生。而核因子κB（NF-κB）被公认为是调节多种促炎因子的重要通路之一，因此NF-κB通路可能参与肌少症的发生发展^[22]。而衰老过程也伴随NF-κb蛋白的激活^[23]。此外，活性氧簇（ROS）作为骨骼肌细胞中TNF-α的第二信使，可激活直接或间接NF-κb，从而使肌肉发生萎缩。Van Gammeren等^[24]发现，NF-κB激酶抑制剂（IKK）的两种亚型（IKKα和IKKβ）均在骨骼肌萎缩中发挥重要作用。目前，大量研究表明NF-κB在多种疾病状态和活动量减少时，参与骨骼肌量的丢失。例如，脂多糖（LPS）、紫外线、氧化应激等刺激使细胞内炎性因子水平增高从而使NF-κB通路被激活，NF-κB进入细胞核激活肌肉环指蛋白使泛素蛋白酶体途径活化，引起肌细胞内各种蛋白的降解，导致肌肉萎缩^[25]。

自噬是通过降解吞噬了自体细胞质蛋白或细胞器的自噬溶酶体，以此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新过程。它作为人体的回收站，可准确地收集受损的细胞器、异常的蛋白聚合物和病原微生物。自噬会随衰老而减弱，导致受损细胞成分的异常堆积，如脂褐素、多聚体和受损线粒体。在骨骼肌中，上述的UPS和溶酶体相关的自噬系统存在相互作用。毫无疑问，这两条信号通路均可通过FOXO3调节骨骼肌的丢失。FOXO3是atrogin-1和MuRF-1的转录调节因子，也可作为调节哺乳动物骨骼肌和小鼠C2C12骨骼肌细胞系的自噬相关基因。果蝇骨骼肌FOXO3的过表达会增加多种自噬相关基因的表达，从而稳定自噬相关信号通路的功能，以防止多聚泛肽的堆积^[26]。而机体衰老时骨骼肌中的LC3蛋白表达水平升高。有研究通过对年轻人和老年人骨骼肌组织进行活检，发现老年人的Atg7蛋白和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白比值下降，提示衰老时自噬水平下降^[27]。近期研究发现，敲除GSK-3α的小鼠能加速衰老相关的病理过程，如血管退化、肌节分解和严重的心肌及骨骼肌丢失，通过检测发现这些敲除GSK-3α的小鼠表现为mTORC1的激活及一些自噬相关分子的表达减低，提示GSK-3α可通过调节mTORC1和自噬在肌少症中发挥关键作用^[28]。

转录因子STAT被称为"信号转导子和转录激活子"。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥关键作用。目前已发现STAT家族的6个成员，即STAT1~6。而研究表明STAT3信号通路在骨骼肌新陈代谢中起关键作用，其激活可促进杜氏肌营养不良（DMD）、分层蛋白缺陷的先天性肌营养不良（MDC1A）、恶病质性肌少症等疾病的发生^[29]。而这些作用主要是通过IL-6/酪氨酸激酶（JAK）/STAT3信号通路实现^[30]。众所周知，JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，主要参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等多种重要的生物过程。其主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、JAK和STAT。近期研究表明转录生长因子β（TGF-β1）可通过激活STAT3在骨骼肌疾病的发生发展中起重要作用^[31]。研究表明在骨骼肌损伤修复过程中，PAX+阳性的肌卫星细胞的STAT3信号通路被激活^[32]。而在体外培养肌卫星细胞的第4天发现磷酸化的STAT3水平升高，而这和MyoD的表达存在一定相关性，表明STAT3在肌卫星细胞中发挥重要作用；进一步敲除肌卫星细胞中的STAT3发现MyoD和肌细胞生成素（myogenin）的表达均受抑制^[32]。而老龄鼠中STAT3的磷酸化水平也较幼年鼠显著降低^[33]。此外，STAT3信号通路在神经和血管系统中也发挥关键作用，因此也可能直接或间接对骨骼肌健康发挥一定作用^[34]。

除蛋白合成及降解外，细胞凋亡及再生间的平衡也是维持骨骼肌量及其功能的重要环节，骨骼肌再生的减少及细胞凋亡的过度激活均和肌少症的发生发展有一定联系^[35]。正常状态下的凋亡有助于脏器的发育、组织的健康及有缺陷细胞的清除，但在衰老过程中，骨骼肌受到氧化压力增加、TNF-α、高血钙等刺激后，凋亡异常活化，从而促进肌少症的发生^[36]。而肌卫星细胞作为骨骼肌干细胞，通常处于沉默状态，在力学刺激或受损情况下可被激活，进而分化为骨骼肌细胞，完成骨骼肌的更新修复^[37]。属于TGF-β超家族的肌生成抑制素（myostatin）在骨骼肌生长发育中发挥明显的负性调控作用；肌少症患者体内myostatin水平较健康人高，而使用其抑制剂可有效提高骨骼肌量^[38]。此外，近期研究表明晚期糖基化终产物受体参与调控骨骼肌生理活动，包括骨骼肌细胞的增殖分化及损伤后再生^[39]。

骨骼肌质量的维持总体上主要依靠两方面，其一是源于骨骼肌肌肉蛋白合成与分解间的平衡，当蛋白合成抑制或分解增加即会造成骨骼肌质量减少；其二是骨骼肌再生与自噬及凋亡间的平衡。当然，肌少症发病机制复杂，本文仅概述参与调控的部分关键因子和信号通路。相关因子和信号通路在肌少症发病中作用仍需进一步研究阐明，以辅助制定针对性的防治策略。