阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠呼吸相关疾病，其特点为睡眠过程中因咽部塌陷导致持续、高强度但无效的呼吸，致使患者在白天嗜睡，夜晚睡眠打鼾伴反复呼吸暂停，长期可引起间歇性缺氧、高碳酸血症、睡眠紊乱、持续炎症和应激状态等^[1]。有研究表明，OSA是心血管疾病的独立危险因素，是代谢异常（包括2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗，代谢综合征和非酒精性脂肪肝）发病的潜在、独立因素，除此之外，OSA还会增加精神疾病发病率和严重交通事故发生率，影响生活质量和身体健康。

2002年，国际尿控协会将夜尿症定义为患者夜间因尿意醒来排尿≥1次，2018年新发布的夜尿症临床诊疗中国专家共识推荐以每晚排尿≥2次作为夜尿症的判断标准^[2]。夜尿症可能与膀胱功能减退、过量饮水，下肢水肿、高血压、糖尿病、心力衰竭或睡眠障碍等多因素有关。夜尿症患者常伴有失眠、睡眠效率降低以及生活质量和健康水平下降，同时会增加高血压和冠状动脉疾病的发病率和死亡率。本文将OSA相关夜尿症的可能发生机制作如下综述。

日本研究表明普通人群中夜间排尿次数1次以上的，发生率高达69%，其中14%的人每天晚上排尿≥3次^[3]；波士顿地区研究显示，有25%的男性和31%的女性遭受夜尿症的影响，成人OSA的患病率为2%~4%左右，在老年人中患病率可达20%~62%^[4]。有报道将夜尿症归因于睡眠呼吸暂停，美国、欧洲和亚洲的一些研究都发现OSA患者常伴有夜尿症，其发生率高达51.7%，50岁以下的夜尿症患者中合并OSA占41.1%^[5]。在对OSA的临床预测中，夜尿症和打鼾的敏感度一样，高达84.8%，准确率可达80.6%^[6]。也有研究证实睡眠呼吸障碍的严重程度与夜间排尿频率呈正相关，随着睡眠呼吸障碍加重，夜尿排尿频率一般会增加52%~77%^[7]。

（1）心肌细胞分泌的肽类激素：①ANP心房利钠肽（ANP）是心房肌细胞合成的一类肽类激素，其主要作用机制既在于通过抑制集合管对NaCl的重新收，使出球小动脉及入球小动脉舒张，增加肾血浆流量以及肾小球率过滤，并在一定程度上抑制抗利尿激素的分泌，最终促进患者夜尿增多。由于OSA患者睡眠时的上呼吸道梗阻导致胸腔负压波动性升高，静脉回心血量增加，心脏负荷压力增加，传送出体液超量的错误信号，可促使心房分泌释放ANP^[8]。间歇性缺氧诱导肺血管收缩，动脉阻力增加，增加右心房透壁压力，同时刺激α和β肾上腺素释放增加，而后者会导致ANP产生增加，二者均促使ANP释放^[8]。有研究报道，OSA患者与正常人群对比，夜间血浆ANP含量显著升高[（896±104）与（548±57）ng/L，P<0.05]，而白天时并无明显区别，经持续气道正压通气（CPAP）后，OSA症状明显改善的同时，夜间血浆ANP含量较治疗前明显下降[（896±104）与（601±54）ng/L，P<0.05]，夜尿症状亦明显减轻^[9]。另外，在OSA患者体中活跃的肿瘤坏死因子、转换生长因子-1和白细胞介素及等细胞因子也可促进ANP的分泌增加^[8]。②B型利钠肽又称脑利钠肽（BNP）是一种由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，与ANP一样，同属利钠多肽家族成员，具有强大的利钠利尿、扩张血管、降低血压和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抗利尿激素的作用，参与机体血压的调节并维持体液平衡。Hoekema等^[10]研究发现，在不伴有心血管相关疾病的重度OSA患者中，有近50%的患者伴随有N端前（NT-pro）-BNP的升高，在CPAP治疗后，NT-pro-BNP亦有一定程度的降低。但Svatikova等^[11]对伴或不伴有心血管疾病的OSA患者与健康对照组的血浆水平进行了比较，发现伴或不伴心血管疾病的OSA均不能诱导血浆BNP水平的急性改变。Moller等^[12]的研究亦发现OSA患者清晨BNP水平在行CPAP治疗前后无明显改变。BNP的半衰期较ANP长，理论上应可监测到夜间OSA所致的血浆变化。进一步研究显示，虽然BNP与ANP有着相似的生物学效应，但BNP的分泌、代谢及其心血管系统病理生理过程与ANP相比有很大差异。目前认为BNP在机体调节中，既与ANP相关联，又有着其独特的功能与作用。可能正是这些差异导致了BNP与ANP在OSA夜间多尿患者中的作用不一。（2）下丘脑垂体轴相关激素：抗利尿激素（ADH）又称血管升压素，由下丘脑合成，在适当的刺激下释放入血，可调节集合管和远端小管对水的通透性，维持体内液体容量和动脉血压，调节尿液的浓缩和稀释。有研究表明在伴有夜尿症的OSA儿童中，ADH的水平明显下降，但经过CPAP治疗后，ADH恢复至正常水平，夜尿的症状也得到改善，可能是ADH的分泌受到心房拉伸的迷走调节和抑制，ADH分泌减少以诱导夜间利尿^[13]。有学者认为OSA患者夜间反复呼吸暂停，降低血氧饱和度，迫使静脉增加回心血量来提高供氧能力，同时伴随右心房扩张，产生体液超负荷的假象，促使机体抑制ADH的分泌，水的重吸收减少，尿量增加^[14]。但也有研究发现，在不合并有高血压和心功能不全的OSAHS患者体内肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮与健康对照组并没有明显差别，而且给予患者CPAP治疗后与治疗前并没有明显的区别^[15]。研究发现正常受试者和OSA患者之间血浆肾素，醛固酮，皮质醇和儿茶酚胺的水平未见显着差异，但OSA患者血浆ANP和ADH水平呈负相关，认为ANP可以抑制体内ADH的合成和分泌，而使其在患者体内变化不明显^[16]。（3）肾脏功能——产生过多：目前对OSA是否造成肾损伤仍有争议，其中大部分研究员认为OSA可造成肾小球和肾小管的损伤。在不合并有肾脏疾病的OSA患者中，当呼吸暂停-低通气指数（AHI）≥30次/h，患者体内的血浆胱抑素C （Cys-C）明显升高^[17]。OSA患者尿β-2微球蛋白和Cys-C的升高，表明了OSA患者存在早期肾小球和肾小管功能障碍。有研究发现中重度的OSA合并夜尿增多患者体内的肾动脉阻力指数（RRI）=（肾动脉收缩末期血流速－舒张末期血流速）/心脏收缩末期血流速）明显升高，经过有效的CPAP治疗后，RRI明显降低，提示OSA患者存在潜在的肾损伤，并可能表现为夜尿症^[18]。肾组织穿刺病理检查证实，RRI的升高与肾小血管壁增厚，肾小球退行性变或硬化改变有关^[19]。基于肾脏功能损害的尿液生成过多分为肾小球损害导致的高滤过、产生过多，以及肾小管损害引起的重吸收障碍。

（1）肾小球/滤过功能变化：高滤过致夜尿产生增多，国内外的临床研究表明OSA患者出现蛋白尿的概率为20%~66%^[20]。OSA患者的睡眠呼吸障碍，低血氧浓度，造成的类似缺氧-再灌注损伤，引起心脏负压增加，肺动脉高压，右心房压力、肾静脉压力、中心静脉压和肾小球毛细血管静脉压升高，肾内血管血流动力学的改变，导致肾小球血管基底膜发生可逆性的晶体结构改变，从而产生蛋白尿。作为肾损伤的早期敏感指标，尿微量白蛋白多出现的比病理性蛋白尿早。Cys-C是由122个氨基酸组成的蛋白质，属于半胱氨酸蛋白酶竞争性抑制剂家族，血清浓度不受性别和年龄的影响，在预测肾功能早期受损中比肌酐更有效。在不合并肾脏疾病的OSA患者中，当AHI≥30次/h时，Cys-C水平显著升高，且重度OSA患者的情况更加明显，伴夜尿症患者尤甚，但肌酐、尿素氮等都维持在正常范围内^[17]。说明OSA患者存在早期肾小球损伤，从而高滤过致夜尿产生增多。

（2）肾小管/重吸收障碍：重吸收减少，尿量增多。部分OSA患者可出现肾远曲小管和集合管对水的通透性降低、远端肾小管钠重吸收功能降低，尿量和尿钠排泄增多。尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、尿α1微球蛋白（α1-MG）等肾小管功能障碍的早期指标的升高可反映肾小管重吸收功能下降。有研究发现，OSA患者尿中的α1-MG和β2-MG水平较健康者明显升高，而且尿NAG、尿α1-MG相对升高，提示OSA患者存在早期肾小管重吸收功能障碍。

（3）其他原因导致的溶质性利尿：OSA患者常伴有糖尿病或者糖耐量受损，OSA患者睡眠呼吸紊乱严重程度与胰岛素抵抗、高胰岛素血症和糖代谢紊乱相关。由于葡萄糖转运体的数目和转运体上的结合位点是有限的，血糖浓度一旦超过肾糖阈，肾小管内的渗透压上升，抑制了H₂O和Na⁺的重吸收，使得尿量增加。其次，葡萄糖受体的表达也受到OSA患者体内细胞因子的调控，并且葡萄糖转运体的表达也受到抑制，使得胰岛素的生物活性受限，从而导致内皮细胞分泌过多的ANP，使夜尿增加。

目前认为，夜间多尿主要原因是肾脏的尿液生成障碍，而非膀胱储功能存障碍。尽管如此，包括膀胱过度活动症和急性尿失禁等在内的膀胱问题在OSA患者中也不少见，OSA的氧化应激和异常交感神经刺激可能是造成膀胱问题的潜在原因，间歇性缺氧会导致逼尿肌不稳定，也可能导致夜尿症^[21]。CPAP治疗后，OAB的发生率从28.2%下降至10.8%，而夜间平均排尿量没有明显变化（316 ml与289 ml），可能原因是CPAP治疗3个月不足以恢复氧化损伤^[22]。因此，夜尿症发生的原因可能包括OSA引起膀胱反复发生缺氧-复氧和氧化损伤。

夜尿通常被认为是良性前列腺增生症（BPH）患者最烦恼的症状，据报道50岁以上的人群中有58%~90%的人夜尿至少1次，且其发病率随年龄增加而升高^[23]。目前对BPH有关的下尿路症状发生的原因仍不完全明了，认为可能与雄激素、各种生长与抑制生长因子的作用、膀胱壁缺氧、逼尿肌功能异常及遗传因素等有关。长期以来，老年男性的夜尿常归因于BPH。随着BPH药物及手术治疗的不断进步，BPH患者的生活质量得到较大提高，但临床上仍有部分患者在药物治疗和手术治疗后夜尿症状无明显改善。使得患者及临床医生不得不从其他系统寻找致病原因，在针对OSA而使用CPAP治疗后，患者夜尿增多症状得到了明显改善^[24]。这就提示我们，在男性夜尿症的患者中，除了要考虑BPH外，更应该同时考虑OSA的相关因素。

此外，有文献强调了在OSA发展中体液从下半身转移到上半身可能会诱发颈部水肿和上气道阻塞有关，同时，白天腿部累积的细胞外液在卧床休息期间向循环血量的转变导致夜间尿液过量生成，此外，大脑觉醒/睡眠质量或功能性膀胱容量紊乱的昼夜节律可能与夜尿有关^[25]。

综上，OSA所致的夜尿症，可能是由夜间反复缺氧、胸腔内压变化、睡眠片段或高觉醒指数导致的，涉及神经-体液-内分泌途径的复杂机制，肾脏的高滤过、肾小管损伤致重吸收功能障碍以及膀胱功能异常也可能在夜尿过多的形成中起了一定作用。