患者女，57岁，因血糖升高11年，多饮、多尿伴体重下降8年于2018年12月入住北京协和医院。2007年体检发现空腹血糖升高达12 mmol/L，未进一步诊治。2010年出现多饮、多尿，半年内体重下降15 kg，伴视物模糊。外院测空腹血糖5~6 mmol/L，餐后2 h血糖7~8 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）3.6%（4.5%~6.3%），1型糖尿病相关抗体阴性。2013年因饥饿感及运动后疲劳感再次就诊，查血生化：丙氨酸转氨酶（ALT）22 U/L，白蛋白43 g/L，总胆红素（TBiL）38.7 μmol/L（参考值：5.1~22.2 μmol/L），直接胆红素（DBiL）11.6 μmol/L（参考值：0~6.8 μmol/L），血钾4.5 mmol/L，血肌酐69 μmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.42 mmol/L（参考值：<2.07 mmol/L）；尿常规（-）；HbA1c 3.8%，糖化白蛋白16.3%（参考值：10.8%~17.1%），3 h口服葡萄糖耐量试验结果提示糖尿病，0 min血糖5.7 mmol/L，胰岛素8.28 mU/L（参考值：5.2~17.2 mU/L）；2 h血糖16.5 mmol/L，胰岛素60.5 mU/L。诊断为"2型糖尿病"，给予那格列奈早、晚餐前各120 mg治疗，监测血糖：空腹5~6 mmol/L，餐后2 h 8~10 mmol/L。2018年5月饮食控制欠佳，空腹血糖升高至7~9 mmol/L，调整那格列奈为三餐前各120 mg，监测血糖：空腹5~6 mmol/L，餐后2 h 8~14 mmol/L，否认低血糖相关表现。为进一步诊治入住北京协和医院。既往发现胆红素升高5年（TBiL 24.7~38.7 μmol/L，DBiL 7.0~11.6 μmol/L），不伴皮肤巩膜黄染、血尿、腰痛、腹痛，无发热、皮疹、关节痛，监测血红蛋白（Hb，131~139 g/L）、肝功、胆红素水平均无明显变化。"干眼症"10年，颈动脉粥样硬化斑块3年，个人史、月经史无特殊。婚育史：配偶体健，女儿体检TBiL 36.2 μmol/L，DBiL 6 μmol/L，HbA1c 3.9%。家族史：父亲、母亲、弟弟患糖尿病（父亲体型偏胖，母亲、弟弟体型中等，三者起病年龄分别为80、50、50岁，口服降糖药治疗血糖均控制可），母亲患高胆红素血症、干燥综合征，HbA1c测定均低于正常下限。

体格检查：血压125/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体质指数（BMI）19.78 kg/m²，全身皮肤黏膜无黄染，黑棘皮征（-），浅表淋巴结未及肿大，心、肺、腹查体无特殊。实验室检查：常规检查血常规：血小板195×10⁹/L，白细胞3.47×10⁹/L，红细胞3.57×10¹²/L，Hb 129 g/L，平均红细胞体积（MCV）101.8 fl，平均红细胞血红蛋白（MCH）36.1 pg；血生化：TBiL 29.0 μmol/L，DBiL 7.6 μmol/L，ALT 25 U/L，白蛋白43 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）177 U/L，血肌酐69 μmol/L，总胆固醇（TC）4.94 mmol/L，总三酰甘油（TG）0.72 mmol/L，LDL-C 3.21 mmol/L。糖尿病评估监测血糖：空腹5~7 mmol/L，餐后2 h 7~13 mmol/L。HbA1c 3.4%（离子交换高压液相色谱法），糖化血清白蛋白（GA）14.5%；馒头餐实验：0 min血糖5.5 mmol/L、胰岛素4.51 mU/L、C肽0.93 μg/L，2 h血糖13.1 mmol/L、胰岛素41.77 mU/L、C肽5.65 μg/L。8 h尿白蛋白排泄率2.3 μg/min，未见糖尿病视网膜病变。胆红素升高相关检查：网织红细胞百分比7.49%（参考值：<2%）；血涂片正常；血清铁45.4 μmol/L（参考值：8.9~30.4 μmol/L），转铁蛋白饱和度91.8%（参考值：25%~50%），总铁结合力45.82 μmol/L，铁蛋白269 μg/L，维生素B₁₂ 453.8 pmol/L，叶酸21.8 nmol/L；红细胞寿命呼气试验：43 d（正常值≥75 d，CO呼气试验法）；6-磷酸葡萄糖脱氢酶、血浆游离血红蛋白、血红蛋白电泳、酸溶血+糖水试验、尿含铁血黄素试验均未见异常；补体+免疫球蛋白：C3 0.694 g/L（参考值：0.73~1.46 g/L），余正常；抗人球蛋白实验（Coombs试验）、抗磷脂抗体2项、抗核抗体谱18项均正常。腹部超声：胆囊壁欠光滑，胆总管稍增宽，未见胆结石及脾大。临床诊断考虑溶血性贫血所致HbA1c测定数值偏低，不除外特殊类型糖尿病。治疗方面将那格列奈改为西格列汀100 mg/次，1次/d。监测血糖：空腹4~6 mmol/L，餐后2 h 6~8 mmol/L，出院随诊。溶血性贫血因程度较轻，经血液科会诊暂不予治疗。

成人Hb由HbA（97%）、HbA2（2.5%）和HbF（0.5%）组成^[1]。其中HbA由两条α链和两条β链组成，包括不易与糖结合的HbA0，以及易与葡萄糖、1，6-二磷酸果糖、6-磷酸葡萄糖和丙酮酸等结合的HbA1，即通常所说的糖基化血红蛋白（GHb），包括HbA1a、HbA1b、HbA1c。其中HbA1a和HbA1b含量很低，分别结合6-磷酸果糖和6-磷酸葡萄糖；HbA1c约占HbA1的60%，是由葡萄糖的游离醛基与血红蛋白β链N末端缬氨酸的氨基经非酶促结合反应，先形成不稳定的醛亚胺（schiff碱），然后经过葡糖胺重排，逐渐转化为稳定的酮胺化合物，临床常用HbA1c代表总糖化血红蛋白水平^[2]。红细胞在血循环中的寿命为120 d，因此HbA1c可反映测定前120 d的平均血糖水平。糖尿病控制和并发症试验（DCCT）/英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）推荐HbA1c应用离子交换高压液相色谱法检测的参考区间为4%~6%。在无其他干扰因素情况下，HbA1c与GA存在一定对应关系：有研究对2 532例患者的GA与HbA1c进行了统计分析^[3,4,5]，结果显示两者呈明显正相关（r=0.701，P<0.01），其回归方程为GA=2.871×HbA1c－0.112，即HbA1c每升高1%，GA相应升高2.87%。

应用离子交换高压液相色谱法检测该患者的HbA1c均<4%，GA>14.5%（Hb及白蛋白水平正常），实际血糖水平为空腹5~7 mmol/L，餐后2 h 7~13 mmol/L。而应用前文所述公式，由HbA1c计算患者GA应为9.65%，实际该患者GA与HbA1c明显不匹配。HbA1c与血糖实际情况不匹配，首先需考虑HbA1c的测定是否受到干扰，包括：（1）血红蛋白病：变异血红蛋白可影响HbA1c测定结果，多数患者表现为测定数值偏低^[6]。（2）肾病患者：由于血红蛋白的甲酰化，检测结果可出现假性升高。（3）离子交换高压液相色谱法作为基于糖化和非HbA1c所带电荷不同原理的检测，可受HbA1c形成过程的中间体（schiff碱）的干扰^[7]。以上均可通过更换检测方法，检测过程中关注图谱表现有无血红蛋白变异体以明确。本例患者采用离子交换高压液相色谱法检测，未在图谱中发现血红蛋白变异体，进行血红蛋白电泳也未发现异常，之后又更换免疫检测法HbA1c数值为3.6%，因此可以除外方法学干扰HbA1c测定的因素。胰岛素瘤患者及近期反复低血糖发作的糖尿病患者都会出现低HbA1c，但该患者不存在上述情况。其他可影响HbA1c的因素包括：（1）红细胞生存周期延长：缺铁性贫血导致异常升高的HbA1c；（2）血糖短时间内控制不佳、部分血红蛋白病、重度黄疸、高脂血症、口服大剂量的维生素C和维生素E、妊娠中晚期可致HbA1c假性升高；（3）缩短红细胞寿命的因素：如溶血性贫血、慢性病贫血、大量失血、脾功能亢进、慢性肝脏疾病等均可导致HbA1c假性下降。患者无贫血病史及长期服用药物史。结合其实验室检查：虽然Hb一直正常，但网织红细胞水平升高（7.49%）、间接胆红素升高，红细胞寿命明显缩短（43 d），考虑存在溶血性疾病。因其免疫相关检查均未见异常，无物理性、化学性及生物因素所致溶血相关病史，结合患者母亲也有类似表现，故遗传性溶血导致红细胞寿命缩短，进而引起血糖与血红蛋白作用时间不足，引起低HbA1c的可能性最大。

由于红细胞寿命缩短、破坏增加，且骨髓造血功能不足以代偿红细胞的耗损而发生的贫血，称为溶血性贫血。但当溶血发生，而骨髓可代偿时，则不出现贫血，此时则称为溶血性疾病。溶血性疾病的病因可分为红细胞内在因素及外在病因。红细胞内在病因包括遗传性溶血（遗传性球形细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、地中海贫血、异常血红蛋白病等）及获得性溶血（阵发性夜间血红蛋白尿）。红细胞外在病因包括免疫性因素（自身免疫性溶血性贫血、新生儿溶血症等）、物理性因素（行军性血红蛋白尿症、人工心脏瓣膜等）、脾功能亢进、化学和生物因素（磺胺类、苯、砷、铅等，部分蛇毒和毒蕈中毒等）。该患者经完整的实验室检查初步排除了上述溶血性疾病病因，且无物理性因素相关病史及毒物接触史，故具体病因还有待明确。

目前认为，遗传性溶血与糖尿病的发病也有一定的相关性，尤其是地中海贫血及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，但其诱发糖尿病的机制尚不明确，目前存在以下假设：溶血所致铁过载可导致胰岛素抵抗、胰腺组织铁沉积导致胰岛β细胞凋亡，并诱导包括胰腺在内的实质器官炎症，触发针对胰岛β细胞的自身免疫反应；同时贫血可致锌缺乏，进而影响胰腺分泌足够量的胰岛素^[8,9]。该患者病程虽然超过10年，且有糖尿病家族史，但进展缓慢，应用一种口服降糖药血糖控制尚可，目前基础胰岛素分泌水平偏低，但血糖轻度升高，且无明显胰岛素抵抗的证据，与经典2型糖尿病的自然病程不符；血清铁和转铁蛋白饱和度明显高于正常，结合溶血性贫血与糖尿病发病可能存在一定联系，因此该患者糖尿病分型方面不除外其他特殊类型糖尿病。治疗方面考虑使用胰岛素促泌剂可加重胰腺负担，故将格列奈类药物改为DPP-4抑制剂，以减轻胰腺负担，改善患者长期预后，糖尿病的监测也建议以平均血糖水平和糖化血清白蛋白为主要依据。

综上所述，当临床发现血糖与HbA1c不匹配时，应同步检测GA。确实存在异常的低HbA1c时，需要从检验方法学、有无外源性因素、引起红细胞、血红蛋白数量和质量异常的疾病进行排查以明确病因。Hb正常的溶血较为罕见，如不进行网织红细胞水平检测易被漏诊，而红细胞寿命的检测为该患者低HbA1c的机制解释提供了重要的依据。同时需注意，溶血性贫血从某些方面会影响胰岛素分泌和正常发挥功能，对于此类患者应用口服药物控制血糖同时应尽量避免选用促泌剂。