
探讨混合型睡眠呼吸暂停(MA)与治疗后中枢性睡眠呼吸暂停(TE-CSA)的关系。
回顾性分析2013年8月至2018年11月经整夜多导睡眠监测(PSG)确诊为中重度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)且接受持续气道正压通气(CPAP)治疗的256例患者的临床和PSG资料。根据基线非快速眼球运动(NREM)睡眠期和快速眼球运动(REM)睡眠期的混合型呼吸暂停指数(MAI)和呼吸暂停低通气指数(AHI),将所有患者分为A组(MAI=0次/h)、B组(NREM-MAI≥5次/h且REM-MAI<5次/h)和C组(REM-MAI≥5次/h且NREM-MAI<5次/h),三组各110、72和74例;进一步分析比较三组患者CPAP治疗前后睡眠呼吸相关参数以及TE-CSA发生率的差异。
B组和C组AHI[66.6(56.0,81.7)和79.8(63.6,88.3)次/h]、REM-AHI[60.1(49.1,70.0)和66.3(56.1,74.6)次/h]、NREM-AHI[67.6(53.7,82.4)和81.3(64.2,91.5)次/h]均显著高于A组[44.2(26.8,64.5)、50.0(34.7,64.7)、43.5(25.9,65.1)次/h](均P<0.05)。B组和C组平均血氧饱和度[(90.8%±3.6%)和(87.3%±5.1%)]、最低血氧饱和度[(61.0%±16.0%)和(47.9%±17.0%)]均显著低于A组[(92.6%±3.5%)、(70.6%±14.1%)](均P<0.05)。所有患者TE-CSA发生率为7.8%,B组发生率(14.1%)均显著高于A组(2.7%)和C组(4.1%)(均P<0.05),但是A组和C组差异无统计学意义。
TE-CSA与基线MA相关,基线NREM睡眠期的MA可以预测首次CPAP治疗后TE-CSA的发生率。
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阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的睡眠呼吸障碍,以夜间睡眠中反复出现的呼吸暂停或低通气为特征。呼吸暂停低通气指数(AHI)是判断OSA严重程度的关键指标[1]。既往研究发现,成年男性和女性AHI≥5次/h的患病率分别为17%~31%和6.5%~9.0%[2]。根据是否存在呼吸努力,呼吸暂停分为阻塞型呼吸暂停(OA)、中枢型呼吸暂停(CA)和混合型呼吸暂停(MA)。MA指在事件的起始部分不存在呼吸努力,而在事件的后半部分存在呼吸努力。既往研究发现,OSA患者出现MA主要与通气控制系统的不稳定性相关[3]。此外,还与OSA的严重程度更重、年龄更大、男性、肥胖以及日间过度嗜睡等因素相关[4]。既往还有研究发现,与轻度OSA患者相比,重度OSA患者的通气控制系统更加的不稳定,这说明在重度OSA患者更容易出现MA[5]。
治疗后中枢性睡眠呼吸暂停(TE-CSA),又称复杂性睡眠呼吸暂停,是指诊断性多导睡眠监测(PSG)时以OA/低通气为主,实施无备频气道正压治疗后,尽管阻塞型事件清除,但持续存在或新出现CA[6]。TE-CSA的发生与许多因素相关,在男性中更为常见,在通气控制不稳定的患者中更容易出现。研究发现,TE-CSA的发生与基线PSG中的MA相关,基线PSG出现MA时,TE-CSA的发生率可能更高[4]。另一方面,有研究显示,MA在非快速眼球运动(NREM)睡眠期更为常见。因此,本研究旨在探讨基线PSG中NREM睡眠期MA与TE-CSA发生率的关系。
本研究回顾性分析2013年8月至2018年11月因打鼾在四川大学华西医院睡眠医学中心就诊患者的临床资料。所有患者均经PSG诊断为中重度OSA(AHI≥15次/h)且接受持续气道正压通气(CPAP)治疗者。
入组标准:(1)年龄≥18岁;(2)基线的总睡眠时间(TST)≥240 min,快速眼球运动(REM)睡眠期持续时间≥30 min,NREM睡眠期持续时间≥60 min;(3)基线中枢性呼吸暂停指数(CAI)<5次/h;(4)CPAP治疗时间≥240 min。
排除标准:(1)合并其他睡眠障碍的患者(如失眠、周期性肢体运动障碍等);(2)存在抑郁症、焦虑症、精神分裂症等精神疾病的患者;(3)3个月内曾服用镇静催眠药、抗抑郁药、抗焦虑药及抗精神病药物的患者;(4)合并严重肺部疾病、神经肌肉疾病等影响整夜睡眠呼吸监测的患者;(5)信号采集或质量问题无法完成睡眠分析的患者。
由四川大学华西医院睡眠医学中心医师采集,包括:性别、年龄、身高、体重、颈围、腰围、臀围、既往史、药物史、个人史等在内的一般资料。
所有的监测均采用美国Alice5多功能PSG系统,包括脑电图(F4-M1,C4-M1,O2-M1,F3-M2,C3-M2,O1-M2)、眼电图(双侧)、下颌肌电图、腿电(双侧)、口鼻气流、胸腹运动、指脉氧饱和度传感器。所有受试者在PSG监测时保持自己平时的睡眠习惯,在无干扰、室温18~25 ℃、遮光屏蔽的睡眠实验室内进行一整夜的监测。睡眠数据由技术人员参照美国睡眠医学会(AASM)手册中的睡眠和相关事件的评分标准进行分析[7]。
整夜PSG监测显示AHI≥15次/h且愿意接受CPAP治疗者均进行一整夜的治疗。所有的压力滴定均采用伟康公司A-Flex系列呼吸机参照AASM人工滴定指南进行人工滴定[8]。睡眠数据分析同PSG监测。
PSG诊断为OSA的患者,在CPAP压力滴定后OA事件基本消除,但持续存在或新出现CA,并且CAI≥5次/h。
回顾性分析患者的临床和睡眠资料。根据基线PSG结果,将患者分为三组:A组[混合性呼吸暂停指数(MAI)=0次/h],B组(NREM-MAI≥5次/h且REM-MAI<5次/h)和C组(REM-MAI≥5次/h且NREM-MAI<5次/h),各110、72和74例。进一步分析比较三组患者CPAP治疗前后睡眠呼吸相关参数以及TE-CSA发生率的差异。
数据统计分析采用SPSS 19.0统计软件,正态分布的计量资料采用
±s表示,组间比较采用t检验或多因素方差分析,组内比较(PSG和CPAP)采用配对t检验;非正态分布的计量资料采用M(Q1,Q3)表示,组间和组内比较采用非参数检验;分类资料采用例数(%)表示,组间比较采用χ2检验。所有检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入中重度OSA患者256例,其中男232例(90.6%),年龄(44.6±10.6)岁,体质指数(BMI)(28.3±3.7)kg/m2,Epworth嗜睡量表(ESS)评分(10.8±5.9)分,罹患高血压的比例为32.4%。
与PSG相比,CPAP压力滴定后,OSA患者睡眠结构改善,主要表现在NREM 1期睡眠比例减少,NREM 2期和NREM 3期睡眠比例增多,REM期睡眠比例增多(均P<0.001)。同时,AHI、NREM-AHI和REM-AHI均显著下降(均P<0.001)。其他类型的呼吸暂停指数,包括MAI、NREM-MAI、REM-MAI、阻塞性呼吸暂停指数和低通气指数均下降,但是CAI升高(均P<0.001)。此外,夜间平均和最低血氧饱和度均显著升高,氧减指数(ODI)和血氧饱和度低于90%占总睡眠时间的百分比均显著下降(均P<0.001)(表1)。

256例中重度OSA患者CPAP治疗前后的睡眠呼吸参数
256例中重度OSA患者CPAP治疗前后的睡眠呼吸参数
| 项目 | 基线 | CPAP治疗后 | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 睡眠结构指标 | ||||
| 睡眠潜伏期(min)a | 6.0(3.0,11.5) | 7.5(4.5,15.5) | <0.001 | |
| 总睡眠时间(min)b | 454.7±58.0 | 417.3±56.3 | <0.001 | |
| WASO(min)b | 52.9±42.9 | 61.3±46.6 | 0.008 | |
| 睡眠效率(%)b | 88.0±8.7 | 84.8±10.2 | <0.001 | |
| 微觉醒指数(次/h)b | 44.8±22.3 | 15.0±9.6 | <0.001 | |
| 各睡眠期时间占比(%)a | ||||
| NREM 1期 | 40.2(26.5,58.4) | 15.1(10.5,21.2) | <0.001 | |
| NREM 2期 | 39.8(22.5,51.0) | 49.0(42.9,56.9) | <0.001 | |
| NREM 3期 | 0.4(0.0,5.1) | 9.7(2.8,16.2) | <0.001 | |
| REM期 | 16.1(13.1,20.4) | 23.8(18.7,28.7) | <0.001 | |
| 呼吸和腿动事件指标 | ||||
| AHI(次/h)b | 61.4±24.5 | 8.0±7.2 | <0.001 | |
| NREMAHI(次/h)a | 64.5(41.2,82.4) | 6.2(2.5,13.3) | <0.001 | |
| REMAHI(次/h)a | 58.5(45.2,69.7) | 2.4(0.8,5.0) | <0.001 | |
| MAI(次/h)a | 2.6(0.0,5.9) | 0.1(0.0,0.4) | <0.001 | |
| NREMMAI(次/h)a | 1.2(0.0,5.4) | 0.1(0.0,0.5) | <0.001 | |
| REMMAI(次/h)a | 0.0(0.0,5.6) | 0.0(0.0,0.0) | <0.001 | |
| OAI(次/h)a | 40.4(21.6,60.8) | 0.7(0.1,2.4) | <0.001 | |
| CAI(次/h)a | 0.2(0.0,1.0) | 0.6(0.1,1.7) | <0.001 | |
| HI(次/h)a | 13.4(5.6,24.1) | 2.7(0.9,5.7) | <0.001 | |
| 腿动指数(次/h)a | 15.8(7.1,28.3) | 9.9(4.2,19.9) | <0.001 | |
| 周期性腿动指数(次/h)a | 7.3(2.6,16.3) | 6.6(1.9,16.5) | 0.134 | |
| 血氧指标 | ||||
| 平均SpO2(%)b | 90.6±4.6 | 95.2±1.7 | <0.001 | |
| 最低SpO2(%)b | 61.3±18.1 | 83.4±9.3 | <0.001 | |
| 氧减指数(次/h)a | 64.1(41.8,84.0) | 5.8(2.7,12.8) | <0.001 | |
| SpO2<90%时间占比(%)a | 25.6(7.6,53.7) | 0.3(0.0,2.1) | <0.001 | |
注:OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;CPAP:持续气道正压通气;WASO:入睡后觉醒时间;NREM:非快速眼球运动;REM:快速眼球运动;AHI:呼吸暂停低通气指数;MAI:混合型呼吸暂停指数;OAI:阻塞型呼吸暂停指数;CAI:中枢型呼吸暂停指数;HI:低通气指数;SpO2:血氧饱和度。a:数据以M(Q1,Q3)表示,采用非参数检验;b:数据以
±s表示,采用配对t检验
三组患者在年龄、吸烟、饮酒、高血压和糖尿病比例差异均无统计学意义。与A组相比,B组和C组男性比例更多,ESS评分更高(均P<0.05)。C组BMI高于A组(P<0.05),而B组和C组差异无统计学意义(表2)。

三组OSA患者基线基本临床资料
三组OSA患者基线基本临床资料
| 项目 | A组(110例) | B组(72例) | C组(74例) |
|---|---|---|---|
年龄(岁, ±s) | 45.7±11.1 | 44.4±10.8 | 43.1±9.3 |
| 男性[例(%)] | 91(82.7) | 69(95.8)a | 72(97.3)a |
BMI(kg/m2, ±s) | 27.8±3.5 | 27.7±3.3 | 29.8±3.9a |
ESS评分(分, ±s) | 9.1±5.3 | 11.1±6.1a | 12.9±5.9a |
| 吸烟[例(%)] | 44(44.0) | 38(52.8) | 33(44.6) |
| 饮酒[例(%)] | 51(46.4) | 38(52.8) | 40(54.1) |
| 高血压[例(%)] | 37(33.6) | 20(27.8) | 26(35.1) |
| 糖尿病[例(%)] | 11(10.0) | 4(5.6) | 6(8.1) |
注:OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;CPAP:持续气道正压通气;BMI:体质指数;ESS:Epworth嗜睡量表;MAI:混合性呼吸暂停指数;NREM:非快速眼球运动;REM:快速眼球运动。A组MAI=0次/h,B组NREM-MAI≥5次/h且REM-MAI<5次/h,C组REM-MAI≥5次/h且NREM-MAI<5次/h。与A组比较,aP<0.05
三组患者在睡眠潜伏期、总睡眠时间和睡眠效率差异均无统计学意义。但是,与A组相比,B组和C组的NREM 1期睡眠比例更高,NREM 2和NREM 3期睡眠比例更低(均P<0.05)。在呼吸事件方面,B组和C组的AHI、NREM-AHI和REM-AHI均显著高于A组(均P<0.05)。此外,B组的MAI和CAI均显著高于A组和C组(P<0.05)。在血氧饱和度方面,A组的平均和最低血氧饱和度均显著高于B组和C组(均P<0.05)(表3)。

三组OSA患者CPAP前后睡眠呼吸参数
三组OSA患者CPAP前后睡眠呼吸参数
| 项目 | A组(110例) | B组(72例) | C组(74例) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 基线 | CPAP治疗后 | 基线 | CPAP治疗后 | 基线 | CPAP治疗后 | ||
| 睡眠结构指标 | |||||||
| 睡眠潜伏期(min)a | 6.5(4.0,12.1) | 9.8(5.5,18.3) | 5.5(2.5,8.9)c | 6.9(4.0,13.3)d | 4.5(2.5,11.5) | 7.3(3.5,15.1)d | |
| 总睡眠时间(min)b | 449.1±56.2 | 411.9±56.5 | 452.0±59.4 | 419.7±54.7 | 465.7±58.7 | 423.1±57.4 | |
| WASO(min)b | 55.8±42.9 | 66.6±48.5 | 55.9±47.4 | 64.3±48.1 | 45.7±37.8 | 50.5±40.7d | |
| 睡眠效率(%)b | 87.2±8.8 | 83.2±10.5 | 87.8±8.8 | 84.8±10.3 | 89.3±8.2 | 87.1±9.2d | |
| 微觉醒指数(次/h)b | 31.7±16.6 | 13.6±6.9 | 50.7±18.8c | 16.9±13.1 | 58.6±22.3c | 15.3±9.0 | |
| 各睡眠期占比 | |||||||
| NREM 1期(%)a | 30.9(21.5,41.7) | 15.3(11.2,20.4) | 46.6(35.0,63.1)c | 16.9(10.4,22.8) | 54.7(34.9,70.9)c | 13.7(9.9,19.4) | |
| NREM 2期(%)a | 46.9(37.0,55.6) | 53.3(44.4,58.7) | 33.4(19.7,44.8)c | 47.5(41.6,55.0)d | 26.4(12.3,44.4)c | 47.3(39.3,54.5)d | |
| NREM 3期(%)a | 1.6(0.0,7.4) | 7.2(1.2,13.8) | 0.7(0.0,4.3) | 11.0(4.7,16.4)d | 0.0(0.0,2.9)c | 10.7(2.9,18.7) | |
| REM(%)a | 16.1(13.2,20.6) | 22.3(18.1,28.2) | 15.8(12.7,19.3) | 22.5(16.9,27.2) | 17.0(13.5,21.2) | 26.2(22.7,30.9)d | |
| 呼吸和腿动事件指标 | |||||||
| AHI(次/h)a | 44.2(26.8,64.5) | 3.6(1.5,7.2) | 66.6(56.0,81.7)c | 9.5(3.3,14.3)d | 79.8(63.6,88.3)c | 8.3(4.4,13.3)d | |
| NREMAHI(次/h)a | 43.5(25.9,65.1) | 3.7(1.5,8.0) | 67.6(53.7,82.4)c | 11.5(3.3,15.1)d | 81.3(64.2,91.5)c | 8.8(5.2,17.2)d | |
| REMAHI(次/h)a | 50.0(34.7,64.7) | 1.5(0.5,3.8) | 60.1(49.1,70.0)c | 3.4(1.3,5.9)d | 66.3(56.1,74.6)c | 3.2(1.4,5.3)d | |
| MAI(次/h)a | 0.0(0.0,0.0) | 0.0(0.0,0.2) | 7.4(5.6,10.6)c | 0.1(0.0,0.5)d | 3.6(2.6,5.2)c | 0.3(0.0,0.6)d | |
| NREMMAI(次/h)a | 0.0(0.0,0.0) | 0.0(0.0,0.2) | 8.5(6.2,12.7)c | 0.2(0.0,0.7)d | 2.4(1.2,3.9)c | 0.2(0.0,0.9)d | |
| REMMAI(次/h)a | 0.0(0.0,0.0) | 0.0(0.0,0.0) | 2.1(0.0,3.3)c | 0.0(0.0,0.0) | 9.1(6.3,16.4)c | 0.0(0.0,0.0)d | |
| OAI(次/h)a | 22.9(7.3,39.8) | 0.3(0.0,1.1) | 43.8(31.9,54.9)c | 1.0(0.2,3.7)d | 57.5(43.2,76.5)c | 1.6(0.5,4.4)d | |
| CAI(次/h)a | 0.0(0.0,0.1) | 0.3(0.0,0.8) | 1.2(0.4,2.5)c | 2.0(0.6,4.6)d | 0.3(0.1,0.9)c | 0.7(0.2,1.2)d | |
| HI(次/h)a | 18.7(11.2,26.5) | 1.9(0.6,4.4) | 10.0(3.3,17.3)c | 2.5(0.7,6.8) | 10.1(2.7,20.0)c | 3.6(1.8,7.6)d | |
| 腿动指数(次/h)b | 19.8±16.1 | 12.4±11.8 | 23.1±20.6 | 19.9±20.9d | 16.7±13.6 | 14.5±14.7 | |
| 周期性腿动指数(次/h)a | 7.0(2.8,15.6) | 4.7(2.1,10.4) | 8.5(3.8,21.2) | 9.9(1.8,24.8)d | 4.9(1.9,12.6) | 6.4(1.7,17.1) | |
| 血氧指标 | |||||||
| 平均SpO2(%)b | 92.6±3.5 | 95.3±1.7 | 90.8±3.6c | 95.6±1.2 | 87.3±5.1c | 94.6±2.0 | |
| 最低SpO2(%)b | 70.6±14.1 | 85.2±8.4 | 61.0±16.0c | 83.7±8.2 | 47.9±17.0c | 80.5±10.8d | |
| 氧减指数(次/h)a | 43.1(25.9,65.3) | 4.7(2.2,8.8) | 66.6(53.8,83.3)c | 7.0(2.2,14.6)d | 83.4(62.7,96.5)c | 9.8(5.3,16.3)d | |
| SpO2<90%时间占比(%)a | 8.0(2.2,27.5) | 0.2(0.0,1.1) | 35.5(16.1,52.3)c | 0.5(0.0,2.1) | 54.3(26.4,67.6)c | 0.7(0.1,3.4)d | |
注:OSA:阻塞性睡眠呼吸暂停;CPAP:持续气道正压通气;WASO:入睡后觉醒时间;NREM:非快速眼球运动;REM:快速眼球运动;AHI:呼吸暂停低通气指数;MAI:混合型呼吸暂停指数;OAI:阻塞型呼吸暂停指数;CAI:中枢型呼吸暂停指数;HI:低通气指数;SpO2:血氧饱和度。A组MAI=0次/h,B组NREM-MAI≥5次/h且REM-MAI<5次/h,C组REM-MAI≥5次/h且NREM-MAI<5次/h。a:数据以M(Q1,Q3)表示,采用非参数检验;b:数据以
±s表示,采用多因素方差分析;与A组基线值比较,cP<0.05;与A组CPAP治疗后比较,dP<0.05
CPAP治疗后三组的睡眠结构、呼吸事件以及血氧饱和度均有改善。治疗后C组的睡眠效率高于A组(P<0.05)。在各睡眠期比例上,C组NREM 2期和REM期比例均显著高于A组(均P<0.05)。B组和C组的AHI和MAI在治疗后均显著高于A组(均P<0.05),B组的CAI高于A组(P<0.05),而C组和A组的CAI差异无统计学意义。治疗后的平均血氧饱和度和氧减指数在三组间差异均无统计学意义,但是C组的最低血氧饱和度低于A组(P<0.05)(表3)。
TE-CSA在所有患者中的总体发生率为7.8%。A组、B组和C组的发生率分别为2.7%、19.4%和4.1%,B组的发生率均显著高于A组和C组(均P<0.05),而A组和C组差异无统计学意义。
本研究结果显示:(1)C组的BMI和嗜睡评分均高于A组和B组;(2)C组和B组比A组OSA的严重程度更重,夜间缺氧更明显;(3)B组TE-CSA的发生率远远高于A组和C组,而A组和C组之间差异无统计学意义。
本研究发现,伴有MA的OSA患者(C组和B组)的AHI、NREM-AHI和REM-AHI均高于A组。既往研究也发现,与单纯OSA患者相比,伴有MA的OSA患者AHI更高,并且REM和NREM睡眠期的AHI的比值更低,也就是说伴有MA的OSA患者NREM睡眠期的AHI指数更高[9]。在本研究中,与C组相比,虽然B组的AHI、NREM-AHI和REM-AHI均较低,但是MAI更高。这说明MA更容易出现的NREM睡眠期。Landry等[10]发现,NREM睡眠期的环路增益较REM睡眠期高,而NREM睡眠期的高环路增益可能导致OSA患者出现通气控制不稳定,从而引起MA的出现。
OSA的一线治疗方法为CPAP治疗,该治疗能有效地改善OSA患者夜间出现的间歇性低氧和呼吸紊乱,同时还可以改善夜间睡眠片段化和日间嗜睡的症状。在本研究中,CPAP也可消除夜间睡眠呼吸事件,改善OSA患者的睡眠结构,并纠正缺氧。经过CPAP治疗,7.8%的患者出现TE-CSA,这与其他亚洲人群中的研究结果接近[11,12,13,14]。但是在欧美人群中的研究发现,TE-CSA的发生率为13.1%~15.0%[15,16]。这种差异主要与研究人群(社区样本或睡眠中心患者)及研究方法的不同有关。研究认为,存在通气控制或睡眠维持不稳定(觉醒指数高)相关特征的患者更容易出现TE-CSA,而MA自身就是呼吸不稳定的表现[6]。因此,与单纯OSA患者相比,合并MA的患者,更容易出现TE-CSA[4]。此外,B组TE-CSA的发生率高于A组和C组,而A组和C组的发生率差异无统计学意义。可能的原因是NREM睡眠期呼吸控制的稳定性较REM睡眠期更差,导致MA在NREM睡眠期中更常见。因此,TE-CSA的发生率在合并NREM-MA的OSA患者中更高。
既往研究提示,一部分TE-CSA患者经过长期CPAP治疗后,可能持续存在CSA。这可能导致夜间仍然持续存在动脉氧饱和度的下降、睡眠片段化和日间嗜睡,并导致这部分患者对CPAP的依从性差,从而不能纠正OSA相关的负性事件。因此根据基线PSG的特征,是否伴有MA以及MA集中于NREM睡眠期或REM睡眠期,可以预测OSA患者CPAP治疗后TE-CSA的发生率。该研究提示,根据基线PSG的特点,对可能出现TE-CSA的OSA患者提高警惕,提前做好呼吸机使用的患者教育以及随访工作,使这些患者获得更好的治疗。
本研究还有一定的局限性。第一,本研究仅仅探讨了首次CPAP压力滴定时TE-CSA的发生率,不能明确随着治疗时间的延长,TE-CSA的发生率是否会下降。第二,本研究纳入的OSA患者中基线MAI较低,在以后的研究中应该纳入基线MA更多的患者。第三,本研究中纳入的患者主要为男性,由于OSA存在明显的性别差异,无法评估女性TE-CSA的发生率。第四,本研究中没有测量三组OSA患者的环路增益值,没有直接的证据证明TE-CSA和MA均与呼吸调控不稳定有关,因此也不能明确B组TE-CSA发生率高于A组和C组的机制。
所有作者均声明不存在利益冲突

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