分析多灶性甲状腺乳头状癌对临床预后的影响。
收集郑州大学第一附属医院甲状腺外科2014年6月至2018年6月1 681例甲状腺乳头状癌患者临床资料，女1 299例，男382例，男女比例为1∶3.4。年龄11~76（44.4±11.5）岁。回顾性分析多灶性与癌灶侵袭性生长方式的关系。
多灶性甲状腺乳头状癌患者年龄较大[（46.4±11.0）岁比（43.5±11.5）岁，P<0.001]，肿瘤直径较大[0.8（0.5，0.8）cm比0.7（0.5，0.7）cm，P<0.001]，更易出现癌灶突破包膜癌灶腺外浸润性生长，中央区和侧区淋巴结转移（均P<0.05）。倾向评分匹配法匹配混杂因素后进一步分析显示，双侧多灶性甲状腺癌是癌灶腺外浸润性生长（OR=1.983，95%CI：1.379~2.852，P<0.001），中央区（OR=2.393，95%CI：1.797~3.187，P<0.001）和侧区淋巴结转移（OR=3.327，95%CI：2.253~4.912，P<0.001）的独立相关因素，而单侧多灶性甲状腺癌与癌灶侵袭性生长方式无明显相关性。
对于单侧多灶性甲状腺乳头状癌，不推荐进行预防性中央区淋巴结清扫术。而对双侧多灶性甲状腺乳头状癌患者应进行预防性中央区淋巴结清扫术，若出现可疑性侧区淋巴结转移，需采取更积极的手术方式。
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甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，近年其发病率显著升高。其中甲状腺乳头状癌（PTC）是发病比率最高的病理类型，约占80%[1]。多灶性生长方式是甲状腺乳头状癌的特征之一，然而其对于临床预后的影响却存在较大争议。美国甲状腺协会（ATA）指南将多灶性列入低危组[2]，然而也有不少研究中心指出多灶性的生长方式会导致不良预后，如癌灶侵袭性生长方式（包括腺外浸润性生长和淋巴结转移）等[3,4]。对于多灶性的分组也尚缺乏统一标准，有的临床分组只将癌灶数≥2归为多灶组，并未考虑单侧癌灶还是双侧癌灶对预后的影响[4]。而另一些临床研究将多灶组分为单侧多灶和双侧多灶。本研究回顾性分析2014年6月至2018年6月郑州大学第一附属医院收治的甲状腺乳头状癌患者的临床病理资料，比较甲状腺乳头状癌单灶性与单侧多灶性和双侧多灶性对于其临床预后的影响。
收集2014年6月至2018年6月于郑州大学第一附属医院甲状腺外科行甲状腺手术并经术后病理证实为PTC的患者临床资料，共2 014例。本研究对首次治疗且术后临床病理资料完善的1 681例甲状腺乳头状癌进行深入分析，其中女1 299例，男382例，男女比例为1∶3.4，年龄11~76（44.4±11.5）岁。
（1）初次发病者，既往无颈部手术、甲状腺消融。（2）术前彩超可疑甲状腺癌，术前穿刺或术中快速冷冻病理提示为PTC，术后常规石蜡切片确诊为PTC，并根据病理结果记录BrafV600E基因是否突变，中央区、侧区淋巴结是否发生转移。（3）病理资料完整。排除标准：（1）术后病理学检查证实为其他病理学类型甲状腺癌。（2）临床病理资料缺失。（3）二次手术患者。
（1）BrafV600E基因突变；（2）性别；（3）患者就诊时年龄，并以年龄是否≥55岁为分组依据[根据第八版美国癌症联合会（AJCC）分期]；（4）最大癌灶直径，并根据是否为微小乳头状癌分组；（5）是否合并桥本甲状腺炎[诊断依据：血清中甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）或甲状腺球蛋白抗体（TGAb）大于上限值50%]；（6）癌灶突破包膜和癌灶腺外浸润性生长情况（根据常规病理报告以及手术记录，包括浸润颈前肌肉及结缔组织、喉返神经、食管、气管等甲状腺外组织）；（7）中央区和侧区淋巴结转移（根据常规病理报告）；（8）癌灶多灶性：根据术后病理报告，定义为癌灶数量≥2，并进一步根据癌灶多灶性是否发生在双侧腺叶定义为单侧多灶甲状腺癌，双侧多灶甲状腺癌。
所有患者均由同一治疗组医师行对应的甲状腺腺叶切除术或全切除，术前彩超报告有可疑中央区或颈侧区淋巴结肿大或转移者行中央区或颈侧区淋巴结清扫术。术中注意解剖保护双侧喉返神经及甲状旁腺，并仔细结扎止血。
以癌灶数量是否≥2，将临床资料分为单灶组和多灶组。并应用多因素分析临床病理特征与癌灶多灶的关系。对于两组临床病理特征有差异性的基线资料用倾向评分匹配法匹配，从而使两组的基线资料保持一致。匹配后以单灶性为对照组，分析单侧多灶甲状腺癌和双侧多灶甲状腺癌与侵袭性生长方式的相关性。最后应用多因素分析法分析双侧多灶甲状腺乳头状癌淋巴结转移的独立相关因素。
倾向评分匹配法是一种均衡混杂因素的方法[5]，1983年由Rosenbaum和Rubin[6]首次提出，它是多个协变量的一个函数，通过倾向指数的变化可以表示多个协变量共同作用的结果，均衡处理组和对照组间的协变量分布[7]，近年来较多用于临床数据分析[8,9]。
采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。倾向评分匹配法以是否多灶性为因变量，混杂因素BrafV600E基因突变、性别、年龄、癌灶直径与合并桥本甲状腺炎等因素为自变量建立logistic模型。采用倾向指数最近匹配法进行组间个体配对，以多灶性甲状腺癌为基准组进行1∶1匹配。卡钳值设置为0.02。匹配后有996例临床资料配对成功（单灶组和多灶组各498例）。
符合正态分布的定量资料采用
±s表示，两组间比较应用t检验；非正态分布的定量资料采用中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料采用例数和百分率表示，组间比较应用χ2检验，两两比较采用Bonferroni方法校正检验水准。多因素分析采用logistic回归模型。均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
多灶性甲状腺乳头状癌患者503例（29.9%）。和单灶性生长患者比较，多灶性甲状腺乳头状癌患者年龄较大，癌灶直径较大，更易出现侵袭性的生长方式（包括腺外浸润性生长和颈部中央区以及侧区淋巴结转移）（均P<0.05，表1）。
甲状腺乳头状癌多灶性和单灶性生长的基本临床特征
甲状腺乳头状癌多灶性和单灶性生长的基本临床特征
| 临床特征 | 总体(n=1 681) | 多灶性生长(n=503) | 单灶性生长(n=1 178) | χ2值/t值/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 男性［例(%)］ | 382(22.7) | 112(22.3) | 270(22.9) | 0.086 | 0.770 |
年龄（岁, ±s) | 44.4±11.5 | 46.4±11.0 | 43.5±11.5 | 4.798 | <0.001 |
| 年龄≥55岁［例(%)］ | 299(17.8) | 112(22.3) | 187(15.9) | 9.849 | 0.002 |
| 癌灶直径［cm,M(Q1,Q3)］ | 0.7(0.5,1.0) | 0.8(0.5,0.8) | 0.7(0.5,0.7) | 6.088 | <0.001 |
| 微小乳头状癌［例(%)］ | 1 287(76.6) | 340(67.7) | 947(80.4) | 32.163 | <0.001 |
| 合并桥本甲状腺炎［例(%)］ | 370(22.0) | 120(23.9) | 250(21.2) | 1.425 | 0.233 |
| 癌灶突破包膜［例(%)］ | 229(13.6) | 101(20.1) | 128(10.9) | 25.430 | <0.001 |
| 癌灶腺外浸润性生长［例(%)］ | 207(12.3) | 97(19.3) | 110(9.3) | 32.296 | <0.001 |
| 中央区淋巴结转移［例(%)］ | 620(36.9) | 226(44.9) | 394(33.4) | 19.969 | <0.001 |
| 侧区淋巴结转移［例(%)］ | 221(13.1) | 106(21.1) | 115(9.8) | 39.496 | <0.001 |
| BRAFV600E基因突变［例(%)］ | 1 470(87.4) | 449(89.3) | 1 021(86.7) | 2.158 | 0.142 |
两组患者共有996例患者（多灶组和单灶组各498例）匹配成功。匹配后，两组患者在BrafV600E基因突变、性别、年龄、癌灶直径与合并桥本甲状腺炎比例差异均无统计学意义（均P>0.05）。和单灶性生长患者相比较，多灶性甲状腺乳头状癌患者仍然更易出现侵袭性的生长方式（包括腺外浸润性生长和颈部中央区以及侧区淋巴结转移）（均P<0.05，表2）。
匹配后甲状腺乳头状癌多灶性生长的基本临床特征
匹配后甲状腺乳头状癌多灶性生长的基本临床特征
| 临床特征 | 总体(n=996) | 多灶性生长(n=498) | 单灶性生长(n=498) | χ2值/t值/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 男性［例(%)］ | 216(21.7) | 112(22.5) | 104(20.9) | 0.378 | 0.538 |
年龄（岁, ±s) | 45.8±11.4 | 46.3±10.9 | 45.4±11.9 | 1.144 | 0.253 |
| 年龄≥55岁［例(%)］ | 204(20.5) | 108(21.7) | 96(19.3) | 0.888 | 0.346 |
| 癌灶直径［cm,M(Q1,Q3)］ | 0.8（0.5,0.8） | 0.8（0.5,0.8） | 0.7（0.5,0.7） | 0.919 | 0.358 |
| 微小乳头状癌［例(%)］ | 700(70.3) | 340(68.3) | 360(72.3) | 1.923 | 0.166 |
| 合并桥本甲状腺炎［例(%)］ | 228(22.9) | 118(23.7) | 110(22.1) | 0.364 | 0.546 |
| 癌灶突破包膜［例(%)］ | 170(17.1) | 98(19.7) | 72(14.5) | 4.795 | 0.029 |
| 癌灶腺外浸润性生长［例(%)］ | 159(16.0) | 94(18.9) | 65(13.1) | 6.294 | 0.012 |
| 中央区淋巴结转移［例(%)］ | 371(37.2) | 223(44.8) | 148(29.7) | 24.162 | <0.001 |
| 侧区淋巴结转移［例(%)］ | 150(15.1) | 104(20.9) | 46(9.2) | 26.403 | <0.001 |
| BRAFV600E基因突变［例(%)］ | 883(88.7) | 445(89.4) | 438(88.0) | 0.489 | 0.484 |
匹配后癌灶多灶性患者共有498例，单侧多灶性生长患者158例（31.7%），双侧多灶性生长患者340例（68.3%）。结果显示，双侧多灶性生长较单侧多灶性生长更易出现侵袭性生长方式（包括腺外浸润性生长和颈部中央区以及侧区淋巴结转移，均P<0.05）；进一步行两两组间比较后（校正后α为0.017），双侧多灶性较单侧多灶性和单灶性生长更易出现外浸润性生长和颈部中央区以及侧区淋巴结转移（均P<0.017），而对于单侧多灶性和单灶性生长，两组间侵袭性生长特征差异均无统计学意义（表3）。将多灶性生长类型分3组，以单灶组为对照，行单因素logistic回归分析，结果显示双侧多灶性生长与侵袭性生长方式相关，而单侧多灶组与癌灶侵袭性的生长方式无明显相关性（表4）。
甲状腺乳头状癌多灶性生长分类以及与侵袭性生长方式的关系[例（%)]
甲状腺乳头状癌多灶性生长分类以及与侵袭性生长方式的关系[例（%)]
| 临床特征 | 总体(n=996) | 单灶性生长(n=498) | 单侧多灶性生长（n=158) | 双侧多灶性生长（n=340) | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 腺外浸润性生长 | 159(16.0) | 65(13.1) | 16(10.1) | 78(22.9)ab | 19.498 | <0.001 |
| 中央区淋巴结转移 | 371(37.2) | 148(29.7) | 52(32.9) | 171(50.3)ab | 38.106 | <0.001 |
| 侧区淋巴结转移 | 150(15.1) | 46(9.2) | 18(11.4) | 86(25.3)ab | 42.700 | <0.001 |
注：与单灶性生长比较，aP<0.017；与单侧多灶性生长比较，bP<0.017
甲状腺乳头状癌多灶性生长与侵袭性生长方式的相关性
甲状腺乳头状癌多灶性生长与侵袭性生长方式的相关性
| 不良预后病理特征 | 腺外浸润性生长 | 中央区淋巴结转移 | 侧区淋巴结转移 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| OR值 | 95%CI | P值 | OR值 | 95%CI | P值 | OR值 | 95%CI | P值 | |
| 单灶性生长 | 参照 | 参照 | 参照 | ||||||
| 单侧多灶性 | 0.751 | 0.421~1.339 | 0.331 | 1.160 | 0.791~1.702 | 0.448 | 1.263 | 0.710~2.250 | 0.427 |
| 双侧多灶性 | 1.983 | 1.379~2.852 | <0.001 | 2.393 | 1.797~3.187 | <0.001 | 3.327 | 2.253~4.912 | <0.001 |
对双侧甲状腺乳头状癌患者是否出现淋巴结转移行单因素分析后，将临床病理资料纳入中央区淋巴结转移回归模型（包括性别、年龄是否≥55岁、癌灶直径、合并桥本甲状腺炎、癌灶腺外浸润性和BRAFV600E基因突变），结果显示年龄<55岁及癌灶腺外浸润性生长是单侧多灶癌中央区淋巴结转移的相关因素；将临床病理资料纳入侧区淋巴结转移回归模型后（包括性别、年龄是否≥55岁、癌灶直径、合并桥本甲状腺炎、癌灶腺外浸润性、BRAFV600E基因突变和中央区淋巴结转移），结果显示癌灶腺外浸润性生长及中央区淋巴结转移是双侧多灶性癌侧区淋巴结转移的相关因素（表5）。
双侧多灶性乳头状癌生长淋巴结转移相关因素分析
双侧多灶性乳头状癌生长淋巴结转移相关因素分析
| 临床病理特征 | 中央区淋巴结转移 | 侧区淋巴结转移 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| OR值 | 95%CI | P值 | OR值 | 95%CI | P值 | |
| 年龄<55岁 | 1.90 | 1.13~3.20 | 0.016 | - | - | - |
| 腺外浸润生长 | 2.89 | 1.69~4.93 | <0.001 | 2.30 | 1.21~4.35 | 0.011 |
| 中央区淋巴结转移 | - | - | - | 47.62 | 14.71~166.67 | <0.001 |
注：-表示未纳入回归模型
甲状腺癌的发病率逐年上升，但其预后较好，死亡率维持在0.5/100 000左右[1,10]，因而临床医师更多关注的是疾病本身的复发率及其影响因素。研究显示，年龄、性别和癌灶直径等是甲状腺癌预后的影响因素[11]，侵袭性的生长方式（如癌灶浸润性生长和淋巴结转移）提示预后不良[2]。临床研究中，多灶性特征对预后的影响仍然存在较大的争议[3, 12,13]。本研究按患者是否为多灶性分为两组，比较两组临床病理特征的差异，并采用倾向评分匹配法，去除混杂因素研究结果的影响，提高两组基线资料的一致性。
本研究多灶性发生率为29.9%，与既往报道的发病率基本一致（18%~87%）[14]。分析结果显示，多灶性癌患者年龄及肿瘤直径均大于单灶性癌患者，这与Geron等[9]的研究结论一致。应用倾向评分匹配法匹配患者的基本资料后，年龄及肿瘤直径等临床基线资料两组差异均无统计学意义。匹配后，多灶性生长仍与腺外浸润性生长、中央区淋巴结转移和侧区淋巴结转移相关。
有研究将双侧甲状腺癌和单侧甲状腺癌多灶性生长均归类为多灶性生长，并没有进一步区分癌灶发生单侧或者双侧腺叶[11, 15]。Bansal等[16]研究指出多灶性癌灶之间的突变类型不尽相同，多灶性甲状腺乳头状癌通常位于不同的甲状腺小叶，因而有必要进一步分为单侧和双侧多灶癌。本研究结果显示双侧多灶性较单侧多灶性和单灶性生长更易出现腺外浸润性生长（22.9%比10.1%、13.1%）、颈部中央区（50.3%比32.9%、29.7%）及侧区（25.3%比11.4%、9.2%）淋巴结转移（均P<0.017），而对于单侧多灶性和单灶性生长，两组间侵袭性生长特征差异均无统计学意义。对侵袭性生长方式相关因素行单因素分析，以单灶性生长为参照，双侧甲状腺癌为侵袭性生长的相关因素，单侧甲状腺多灶性与侵袭性生长方式无明显相关性。这表明并非所有甲状腺癌多灶性生长预后都较差。王伟斌等[15]研究发现，若出现双侧甲状腺癌，则会影响患者预后，本研究也得出双侧多灶性与侵袭性生长方式相关。而Kim等[12]的研究结果显示多灶性是影响甲状腺癌预后的因素，而双侧甲状腺癌则与预后无关。
单侧甲状腺癌多灶性生长并不会影响预后，推荐单侧多灶性甲状腺癌列为低危组[2]。对于双侧多灶性癌患者需进行双侧甲状腺腺叶切除术，然而是否对影像学可疑颈部淋巴结进行预防性清扫，仍有争议[4, 14]。一方面，颈部淋巴结清扫会导致手术范围扩大和术后并发症的产生；另一方面，无法预测患者是否从中获益。本研究建议在保证喉返神经以及甲状旁腺完整的情况下，应对年龄<55岁，癌灶浸润性生长的双侧甲状腺癌患者进行预防性中央区淋巴结清扫，并根据术前影像学检查以及中央区淋巴结转移阳性考虑是否行侧区淋巴结清扫，从而降低患者二次手术的风险。
本研究将多灶性甲状腺癌分为单侧多灶和双侧多灶，这在国内外研究中较少见。本研究多灶性分析结合倾向评分匹配法，从一定程度上类似于前瞻性研究，对多灶性甲状腺癌患者临床手术方式的选择有一定的指导意义。本研究存在一定的局限性：未收集临床患者其他相关资料，如体质指数，是否吸烟、饮酒等；未对患者进行随访以及进行相关复发和生存分析；未进行多灶性与甲状腺癌复发和生存相关分析。
综上所述，双侧甲状腺癌多灶性会增加患者癌灶腺外浸润和淋巴结转移的风险。本研究对临床医师手术选择有一定的指导意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
