本文报道1例中老年女性患者，病初以右上肢皮肤破溃、肿胀起病，伴有外周血中性粒细胞升高，经活检诊断为急性发热性嗜中性皮病（Sweet综合征），但治疗效果欠佳，且出现高热及双上肢多发动静脉血栓，最终经排查诊断为白塞病。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者女，63岁，因皮肤肿胀破溃、发热2个月，指端坏疽1个月入院。2018年8月患者接触冷水后右手手背出现水肿性紫红色斑丘疹，热敷后面积增大（图1）。数日后发热，体温高峰40.2 ℃，伴畏寒、寒战。当地查血常规：白细胞13.88×109/L，中性粒细胞比例83%，血红蛋白83 g/L，余（-）；肝肾功能大致正常；D-二聚体1 020 μg/L（正常范围0~232 μg/L）；抗核抗体、补体及免疫球蛋白均（-）。胸部CT示左肺舌叶、下叶少许斑片影。予抗感染治疗（具体不详）后仍持续高热，右手皮疹扩大至整个手背及手腕处，伴有破溃、渗液（图2）及右上肢肿胀。行皮肤活检提示：局部糜烂形成，棘层萎缩，棘细胞内及细胞间水肿，真皮浅层水肿，血管增生，真皮全层可见弥漫性中性粒细胞伴淋巴细胞、组织细胞浸润；皮下脂肪小叶内可见中性粒细胞浸润，脂肪小叶间隔增宽，纤维化，考虑急性发热性嗜中性皮病（Sweet综合征）不除外，加用泼尼松30 mg，1次/d，但患者仍间断高热。完善感染筛查：外周血需氧、厌氧菌培养均（-）；皮肤细菌、真菌、奴卡氏菌及分支杆菌培养均（-）；超声心动图示各瓣膜未见明确赘生物。骨髓涂片示粒系中性分叶核比例增高，部分粒细胞核型不规则，可见巨变、内外浆，中性分叶核粒细胞可见多分叶及巨变，考虑骨髓增生异常综合征不除外；骨髓活组织检查、流式细胞检测、染色体核型及急性白血病基因分型均未见异常。2018年10月16日患者发展为双上肢皮肤肿胀、破溃，后逐渐出现右手中指、无名指、小指末端变黑。血管超声：右肘正中静脉、贵要静脉前臂远端血栓形成（急性期），右无名指、小指动脉远端闭塞，右上肢局部炎性水肿。激素改为甲泼尼龙80 mg静脉滴注，1次/d（后快速减至泼尼松25 mg，1次/d），同时先后予莫西沙星、多西环素等抗感染。患者仍间断发热，皮肤破溃有所愈合，遗留右手中指、无名指、小指末端坏疽，右上肢肿胀明显，伴疼痛。2018年11月14日为进一步诊治收入北京协和医院普通内科。患者自述每年发作1~3次痛性口腔溃疡，此次起病后口腔溃疡明显加重，反复频繁发作，否认雷诺现象及外阴溃疡。患者起病来神志清楚，精神弱，纳差，大小便正常，体质量下降约3 kg。既往史、个人史及家族史无殊。入院体格检查：双上肢肿胀，右上肢为著，右上肢臂围34 cm，右手手背见皮肤肿胀，张力高，有褐色结痂（图3）。右手中指、无名指、小指末端发黑。左侧颊黏膜可见直径约1 cm溃疡，表面覆白苔。双肺呼吸音清，心律齐。外阴未见溃疡，双下肢不肿。入院后完善检查：监测血常规：白细胞（18.24~23.53）×109/L，血红蛋白45 g/L。红细胞沉降率（ESR）111 mm/1 h，超敏C反应蛋白（hsCRP）123.08 mg/L。筛查血培养×3均（-）；查血降钙素原、结核感染特异性T细胞检测、布氏杆菌凝集试验、隐球菌抗原均（-）。血管超声评估：左侧头静脉、右侧锁骨下静脉远段、右侧腋静脉、右侧肱静脉上段血栓形成。易栓全套：蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、APC抵抗均未见明显异常；抗磷脂抗体谱：未见明显异常。抗核抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗人球蛋白试验均（-）；针刺试验（-）。眼科会诊：眼底未见异常。躯干正电子发射计算机断层显像（PET/CT）：脾脏代谢略增高（SUVmax 3.1），中央骨髓、双侧肩胛骨、股骨上段代谢弥漫性不均匀增高（SUVmax 5.6）；右前臂背侧及右上臂皮肤及皮下软组织代谢不均匀增高（SUVmax 5.3），余无异常。入院后激素加量为甲泼尼龙40 mg静脉滴注，1次/12 h，低分子肝素4 000 U皮下注射，1次/12 h。患者仍间断于清晨、傍晚每次激素输液前出现中高热，伴右上肢反复发作性红、肿及疼痛加重，监测ESR 93~104 mm/1 h，hsCRP 82.0~140.54 mg/L。经普通内科疑难病多科查房后，结合患者反复痛性口腔溃疡、动静脉血栓形成、皮肤病变符合Sweet综合征表现，考虑诊断为白塞氏病，骨髓改变为继发表现。给予环磷酰胺0.2 g静脉推注、1次/隔日，但患者体温及右上肢肿胀、疼痛控制不佳，复查ESR>140 mm/1 h，hsCRP 190.20 mg/L，考虑炎症控制不佳。遂给予甲泼尼龙静脉滴注1 g/d，连续3 d冲击治疗，期间患者体温正常，右上肢肿胀明显减轻，但序贯改为甲泼尼龙40 mg静脉滴注，1次/12 h后患者再次发热，复查ESR 63 mm/h，hsCRP 94.29 mg/L，考虑炎症控制仍不理想，给予环磷酰胺1 g静脉输液1次冲击治疗。但治疗后监测白细胞由30.63×109/L降至3.86×109/L，血红蛋白由74 g/L降至57 g/L，血小板由127×109/L降至48×109/L。考虑患者年龄大，无法耐受大剂量的环磷酰胺治疗，遂将免疫抑制剂调整为他克莫司1 mg口服，1次/12 h，根据白细胞情况给予1周1次或2次环磷酰胺0.2 g静脉推注。治疗后患者发热及右上肢发作性肿胀加重间期逐渐延长，右上肢臂围逐渐缩小，右手背皮肤破溃结痂愈合。2019年2月随访患者，激素减量至甲泼尼龙20 mg口服，1次/d，未再发热，右上肢臂围明显缩小（36➝25 cm），无局部红肿热痛，右手背肿胀消失，遗留色素沉着（图4）。复查血常规：白细胞7.57×109/L，血红蛋白79 g/L，血小板150×109/L；ESR 29 mm/1 h，hsCRP 15 mg/L。最终诊断：白塞病，右上肢深静脉血栓，右手指端坏疽。
非血管炎性的皮肤病变为本例患者早期突出症状表现，缺乏生殖器溃疡及眼部相对特异性病变，直到后期有血栓形成时才出现血管受累证据，因此白塞病的早期诊断较困难。
白塞病合并Sweet综合征临床罕见，既往研究中仅为个案报道，临床医师常认识不足。
Sweet综合征背后可能隐藏多种病因，临床诊断时需重视对皮肤病变背后全身性疾病的排查。
当出现Sweet综合征不能解释的血管损害时，需考虑系统性血管炎可能性。
本例中老年女性，病初以右手背部皮疹起病，呈水肿性紫红色斑丘疹，病程中伴有发热及外周血中性粒细胞升高，后期皮疹进展为脓疱样表现，经活检病理提示以中性粒细胞浸润为主的炎性改变，符合Sweet综合征的临床特点。Sweet综合征是一种临床较少见的炎症性疾病，主要以发热、外周血中性粒细胞增多、紫色或红斑样皮疹、皮肤活体组织检查真皮层中性粒细胞浸润为主要临床表现[1]。这种伴有全身炎症反应的皮肤病变背后往往隐藏着多种可能病因。已知有明确相关性的疾病包括恶性肿瘤（血液系统或实体肿瘤）、感染（上呼吸道、胃肠道感染）、炎症性肠病、白塞病、复发性多软骨炎、类风湿关节炎、结节病、特殊药物诱发和妊娠等。本例起病前无特殊药物使用史，无腹痛、腹泻等肠道症状。病程中反复筛查细菌、真菌、不典型病原体均（-）。因此并不支持感染性疾病或特殊药物因素。淋巴瘤不仅是Sweet综合征患者需要筛查的病因，也是目前诊断困难的发热待查患者人群需要排查的重点疾病之一，其临床表现个体差异性很大，但结合患者急性、多发静脉血栓形成，血栓发生于非常见部位，且无外伤、卧床等危险因素，都让包括淋巴瘤在内的肿瘤排查成为鉴别诊断的重点之一，但本例包括PET/CT在内多种影像学检查及骨髓活组织检查等相关检查均未找到血液系统肿瘤或实体肿瘤的证据，且在影像学上也未发现典型淋巴增殖性疾病的特点，因此恶性肿瘤诊断证据不足，随着病程后期加强激素及免疫抑制剂治疗后，症状明显改善，激素逐渐减量至中下剂量，症状未再出现反复，亦进一步降低了淋巴瘤的可能。综上分析，提示风湿免疫性疾病可能是Sweet综合征背后的病因。同时从静脉血栓栓塞的发生机制上看，由于本患年龄较大，既往无类似血栓栓塞病史，且易栓全套筛查均阴性，并无遗传性血栓形成倾向。当排除了恶性肿瘤、外伤、手术史等获得性血栓形成的危险因素后，潜在疾病引起血管内皮损伤就很可能是导致患者急性血栓栓塞的主要原因。
本例病程中有反复发作性的痛性口腔溃疡，结合手局部Sweet综合征样皮损，以及动静脉血管的受累，在排除其他系统性血管炎、结缔组织病以及结核等感染的基础上，诊断指向白塞病。根据2013年白塞病的国际诊断标准[2]，本例有口腔溃疡（2分）、血管病变（1分），皮肤病变（1分），满足≥4分的标准。因此，白塞病诊断基本可明确。虽然白塞病的皮肤表现可表现为痤疮样病变、结节红斑、血栓性浅静脉炎和可触性紫癜，也可表现为无菌性嗜中性皮肤病的表现，出现水疱脓疱性病变、脓疱、出血性脓疱性病变等，也均可伴有发热、炎症指标升高。当然，白塞病合并Sweet综合征临床相对罕见，既往文献中仅有散在的个案报道[3]。Sweet综合征的皮肤病变可以出现在口腔、外阴溃疡之前[3]，早期识别更为困难。当患者出现显著的血管病变，单用Sweet综合征不能解释，应当及时考虑到合并血管炎可能。
本例治疗过程中的困难之处在于右上肢动静脉血管受累，以及病程中反复发作的上肢肿胀。白塞病中的静脉病变是内皮炎症所致血栓形成引起的。15%~40%的白塞病患者可出现浅表静脉或深静脉血栓，3%~5%可有动脉受累[4]。预防白塞病中静脉血栓形成事件的方法是控制全身性炎症。但在给予足量激素加免疫抑制剂的治疗后，患者仍有反复间断性发热和肢体肿胀、炎症指标居高不下。本例无感染的局灶性表现，每次发热时间均为激素输液之前，故而考虑发热、炎症指标升高仍为原发病所致，给予糖皮质激素冲击后炎症控制效果并不理想。最终给予环磷酰胺及他克莫司联合治疗后体温逐渐恢复正常、炎症指标降至正常，皮疹及肢体肿胀均好转。通常情况下，环磷酰胺应用于总体疾病活动性高的难治性病例。本例上肢血管炎症表现突出，在足量激素及冲击治疗效果不理想的情况，参考系统性血管炎的治疗方案，给予强化的免疫抑制剂治疗，最终有效控制了炎症。
所有作者均声明不存在利益冲突
