乳腺癌仍是目前危及女性健康的最常见恶性肿瘤^[1,2,3]，乳腺癌治疗已逾百年历史可谓进展无数，近10年来发病率明显上升，患者越来越多，非但早期患者多晚期患者也在增多，关于Ⅳ期乳腺癌的临床治疗指南，国内也有了好几个版本。大概5%~10%的乳腺癌患者初诊时即为转移性乳腺癌（Ⅳ期乳腺癌），近年来生存率有所提高，5年生存率约为20%^[4,5,6,7,8]，初治期乳腺癌的局部治疗终成为热点问题。现就初治转移性乳腺癌原发灶的局部手术治疗的若干问题谈如下看法。

初治临床Ⅳ期乳腺癌患者的精准诊断至关重要，特别是转移灶的评估，从而尽可能为后期精准诊疗提供依据，且当转移灶对生存影响大时，对原发灶的局部手术治疗做减法，如转移灶对生存影响小，原发灶的局部手术治疗做加法。《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版）》^[9]建议在全身治疗前完整评估肿瘤分期，包括病史、实验室检查、体格检查、胸腹部影像学检查、骨扫描，可必要时选择正电子发射计算机断层显像（PET-CT）。美国国家综合癌症网络（NCCN）公布的《NCCN乳腺癌临床实践指南（2019.V1）》^[10]亦建议对复发转移病灶重新病理活检并评估其分子亚型，指导临床治疗。目前临床上乳腺癌原发灶与转移灶分子病理类型不一致情况临床上屡屡出现，转移灶的再次病理活检也渐入常规，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2017年版）^[11]建议应尽可能对转移灶进行活检，尤其是寡转移灶，明确转移病理并评估雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）状态，转移灶的治疗依然要遵循规范中的分子亚型治疗指南，且不受原发灶受体状态的影响。转移灶特别是重要脏器的多发或大范围累及对患者生存影响至关重大，肝、肺及脑转移是初治临床Ⅳ期乳腺癌患者的独立预后因素，脑转移总生存率（OS）最差，骨转移OS最好（均P<0.05），不同分子分型有不同的器官转移亲嗜性，三阴性乳腺癌、HR-/Her+乳腺癌较HR+/HER2型相比更易发生内脏转移，HR-/Her+更易发生肝转移^{[12,13,14,15]}，来自中国乳腺癌是否手术的数据不多，我们认为转移灶情况在患者OS中起着非常重要的作用。但目前国内外对于多发脏器转移的评估尚无临床可用的具体规范或共识，目前临床上仅局限在将原发灶评估参考应用于转移灶，但适于原发性骨肿瘤的Enneking外科分期（G分级T部位M转移）并不适于骨转移灶的评估，对转移灶手术治疗的范围目前也没有大规模临床实验和共识，值得进一步商榷。

土耳其MF07-01三期临床随机对照前瞻性研究将临床首诊Ⅳ期的乳腺癌患者随机分为两组^[16,17]，一组患者先接受局部手术再联合全身治疗（LRT&ST），另一组患者仅接受全身治疗（ST），两组可评估病例274例（LRT&ST组138例，ST组136例），两组患者3年OS差异无统计学意义（LRT&ST 60%与ST 51%，P=0.1），3年无病生存（DFS）（LRT&ST 46个月与ST 37个月，HR=0.66，95%CI 0.49~0.88，P=0.005与5年OS）与5年OS（LRT&ST 41.6%与ST 24.4%，P<0.05）比较差异有统计学意义。另一项美国多中心前瞻性研究TBCRC013入组了112例接受一线全身治疗的初诊Ⅳ期乳腺癌患者^[18]。全身治疗有效患者的3年OS明显好于全身治疗无效患者（78%与24%，P<0.05），41%（39/94）全身治疗有效组患者行局部手术治疗，手术组与非手术组3年OS差异无统计学意义（手术组77%与非手术组76%，P>0.05）研究者认为在全身治疗有效的情况下是否局部手术并不能进一步提高生存获益。初治Ⅳ期乳腺癌是否局部手术治疗？TBCRC013研究认为对于已有远处转移患者，全身多个病灶同时存在且对于综合治疗敏感的患者进行单一病灶的切除难以对预后产生影响；MF07-01则提示先外科减瘤可能对后续综合治疗产生积极作用，但全身治疗对于术后体内残存病灶也并不是100%有效的，对于先全身治疗的患者评估全身治疗的有效性，没有考虑肿瘤负荷太大而出现全身治疗疗效不佳的可能。Morrogh等^[19]报道了MSKCC医院1995—2005年2%（256/12 529）转移性乳腺癌行乳腺局部手术治疗，53%（136/256）患者中位随访33.9个月后仍存活，88%患者未出现局部复发。印度TATA记念医院的NCT00192778研究入组了350例Ⅳ期初诊乳腺癌患者，在接受6周期蒽环类解救化疗且有效后，随机分为局部治疗组（手术和必要时辅助放疗）与非局部治疗组，中位随访23个月后发现病灶的局部处理能显著增加Ⅳ期乳腺癌无进展生存时间，并不增加总生存，但此研究HER2阳性的患者只有2%接受靶向治疗，且患者前期解救化疗未提及紫杉类药物^[6]。以上研究结果让我们看到局部手术治疗不会给患者带来PFS的负面影响。

一项源于SEER数据库研究报道了1988—2011年间美国21 372例局部手术治疗的Ⅳ期乳腺癌生存情况，合理选择部分患者行原发灶切除手术有利于生存，对转移灶有效控制的综合治疗也可以提高生存，患者转移灶负担不大时，原发灶的手术治疗对于生存是有利的^[5]。另一项回顾性研究发现倾向性选择年轻、肿瘤原发灶和转移灶较小、低组织学分级、激素受体阳性且配合综合治疗患者行局部手术治疗，可提高生存^[20]。Tan等^[21]对SEER数据库2004—2008年经治的10 441例晚期乳腺癌患者生存数据进行分析，将患者分为原发灶与转移灶均切除（R0组），仅原发灶切除组，仅转移灶切除组，未手术组，该项研究入组年代较为久远并未涉及HER2靶向治疗等重要因素，还是带来一些重要提示：即无论R0组切除还是仅原发灶切除均可显著改善总生存，激素受体阳性患者更能从手术中获益，对激素受体阴性患者行手术治疗需谨慎。一项入组102例Ⅳ期乳腺癌回顾性研究发现选择性偏倚的局部手术治疗患者OS明显好于非手术组（P=0.003），远处寡转移与生存呈正相关^[22]。源于10个研究中心共28 693例Ⅳ期乳腺癌的荟萃分析表明52.8%患者行局部手术治疗，3年生存率高于未手术患者（40%与22%，95% CI 2.08~2.6，P<0.01），亚组分析发现手术组倾向于原发肿瘤不大、合并症少和转移灶负荷小的患者（P<0.01），两组患者在转移累及器官、肿瘤分级或原发灶激素受体情况无明显统计学差异，这项研究告诉我们合理选择患者进行局部手术处理对于"活得更久"是有益的^[23]。另一项荟萃分析认为局部外科处理与综合治疗配合才能给Ⅳ期乳腺癌患者带来受益^[24]。ABCSG 28/POSYTIVE前瞻随机临床试验由于入组原因提前终止，研究认为手术组患者预后有更差的趋势，且明显降低了生活质量，但此项研究手术序贯综合治疗组较单纯综合治疗组相比原发灶更大、淋巴结转移更重^[25]。我们认为：对于不同临床试验结果解读让我们更加深刻认识初治临床Ⅳ期乳腺癌"个体化精准治疗"的重要性，经选择的Ⅳ期乳腺癌能够从手术切除中获益，而非选择人群则难以获益。对于能从局部手术治疗中获益的人群，激素受体阳性、HER2阳性或扩增、原发灶较小、手术切缘阴性、仅有骨转移、低肿瘤负荷、系统治疗后局部控制好、无严重合并症等，对于术式的选择，尽量达到手术切缘阴性和根治性切除，具体问题综合分析，尽可能最大范围切除病灶还要考虑手术带来的损伤和术后并发症。

部分临床Ⅳ期乳腺癌患者生存质量差，原发肿物T4b以上的病例此问题尤其突出，疼痛、肿物局部出现溃疡、组织坏死、反复破溃出血合并感染、体质虚弱等严重影响患者生存质量，这类患者的手术切除范围和指征目前也无共识和指南可循，以往由于T4b期以上的患者局部病灶往往伴发有溃烂和出血，对其病灶进行根治性切除通常被称为"马桶式"的乳房切除^[26,27]，对于巨大肿瘤特别是破溃病例，可能累及胸壁各层、手术皮损面积大，局部皮肤覆盖困难，如能达到R0切除可用大面积植皮修复覆盖创面，如局部姑息手术不能达到R0切除或胸壁大面积缺损，植皮难以全部成活且术后放疗耐受性差，目前常用背阔肌肌皮瓣，侧胸皮瓣和下腹部腹直肌（TRAM）皮瓣等修复。修复重建外科技术的帮助下让临床Ⅳ期乳腺癌患者活得更好也并非不可能^[28]，一项意大利单中心回顾性研究入组了11位因出血和贫血需急诊处理的溃疡性局部晚期乳腺癌患者，对局部行姑息手术并用转瓣或植皮的方法覆盖创面重建，最长生存达9个月^[29]。对于局部坏死、溃疡行手术+重建主要在于提高生存质量，但在这个过程中我们一定要在术前进行精确评估，肿瘤累及的组织层次和范围是否可以进行完整切除，在修复重建阶梯中选择简单有效的一种或几种方法，同时还要考虑到患者及家属要求及对于生存的期待值，以及手术并发症带来的风险。

《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版）》^[9]认为多学科综合治疗是关键，推荐全身治疗为初始治疗，在全身治疗的基础上仍为不可手术，不推荐姑息乳房手术，除非手术可改善总体生活质量；目前证据均来自回顾性研究，存在选择性偏倚，最终结果有待前瞻性临床试验进一步证实。

晚期转移性乳腺癌是不可治愈的复杂疾病，对原发灶和转移灶的多学科多视角的准确评估是基础，转移灶对生存影响大时，对原发灶的局部手术治疗做减法，如转移灶对生存影响小，原发灶的局部手术治疗做加法。治疗目标是减少肿瘤相关症状的维持系统治疗，全身治疗有效的前提下考虑局部治疗；特殊情况下，优先考虑应急性局部治疗；高度选择性患者可能从手术中获益；多学科协作十分重要，全程管理和个体化治疗是重要原则。选择性的Ⅳ期乳腺癌能够从局部手术切除中获益，非选择人群则不能。