肝窦阻塞综合征（HSOS）是各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病。临床主要表现为腹胀、肝区疼痛、腹水、黄疸、肝脏肿大等。其可见于骨髓造血干细胞移植预处理后，但在国内，HSOS的病因以服用含吡咯烷生物碱的植物最为常见，本文报道了一例以腹腔积液为主的多浆膜腔积液患者，曾被误诊为巴德-吉亚利综合征及疑诊POEMS综合征，但经追问发现有服用菊三七病史，经影像学和肝穿病理排查后确诊。结合对发病机制和肝穿结果的分析，给予低分子肝素抗凝和短期激素治疗后，患者病情得以缓解。
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患者女，64岁，因"腹胀2个月余"于2018年10月31日入北京协和医院普通内科。2018年8月患者无诱因出现腹胀、纳差、便秘、腹围增加，伴尿量减少，双下肢可凹性水肿，自觉活动耐量下降。当地就诊，查血常规大致正常；肝肾功能检查：丙氨酸转氨酶（ALT）31.4 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）75.2 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）84.0 U/L，白蛋白（Alb）27.3 g/L，肌酐（Cr）88.8 μmol/L；凝血：凝血酶原时间（PT）15.7 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）53.4 s。胸部CT：双侧少量胸腔积液，右侧为著，少量心包积液；腹部增强CT及核磁：肝脏肿大伴弥漫性不均匀强化，肝静脉部分较细、部分显示不清，下腔静脉肝内段狭窄，腹腔积液，考虑巴德-吉亚利（Budd-Chiari）综合征可能性大。9月20日于局麻下行下腔静脉球囊扩张术+下腔静脉、左肝静脉、右肝静脉造影术，术中见下腔静脉肝后段狭窄，显影纤细，右肝静脉显影通畅，左肝静脉略狭窄。术后予低分子肝素钠注射液4 000单位皮下注射1次/12 h抗凝及呋塞米利尿治疗，腹胀略有缓解。10月初至北京协和医院门诊就诊，查红细胞沉降率1 mm/1 h；超敏C反应蛋白10.92 mg/L；补体C3 0.688 g/L；免疫球蛋白G 19.42 g/L；抗核抗体谱（18项）：抗核抗体斑点型1∶80（+），抗组蛋白抗体（++）；抗可溶性核抗原、抗磷脂抗体谱、狼疮抗凝物、类风湿因子均（-）；血清蛋白电泳：M蛋白0.80 g/L。行腹腔积液穿刺置管引流，查腹水常规：淡黄清亮，比重1.013，黎氏试验（+），白细胞总数123×106/L，单核% 89.4%；腹水生化：总蛋白12 g/L，Alb 6 g/L，腺苷脱氨酶2.1 U/L，乳酸脱氢酶73 U/L，三酰甘油0.27 mmol/L，同步血Alb 29 g/L，血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）17 g/L；病原学（细菌真菌涂片、培养、结核/非结核分枝杆菌核酸测定）均（-）。为进一步诊治收入病房。病程中睡眠可，小便量少，大便1次/d。病前体质量46 kg，入院体质量50 kg。既往史：高血压病史，2018年5月曾因摔伤口服自家种植菊三七根茎（误认为三七，图1）磨粉约1勺/d×10余天，因出现上腹痛停用。否认饮酒史。个人史、婚育史无殊，家族史：姐姐患胃癌。
注：图1A示菊三七植株，图1B示其根茎；图2示肝脏形态尚可，肝实质密度不均，增强扫描肝实质强化不均并减低、延迟，呈"龟背样"强化，肝左、肝中、肝右静脉显示不清；图3示肝小叶中央周边部分肝索萎缩，肝窦明显扩张，部分脉管管壁增厚，管腔略扩张，不除外静脉闭塞性疾病改变，汇管区可见炎细胞浸润，部分肝细胞变性，伴点状坏死，广泛淤胆
入院查体：血压103/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率94次/min，氧饱和度98%；肤色偏黑（较半年前照片加深），颈静脉充盈，肝颈静脉回流征（±）。双下肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音，心律齐。腹膨隆，腹围89 cm，腹软，脐周压痛，无反跳痛，肝剑下3 cm、肋下未及，质中，脾肋下未及，移动性浊音（+）。双下肢可凹性水肿。入院后完善检查：血常规：白细胞4.72×109/L，血红蛋白157 g/L，血小板146×109/L；肝肾功能：ALT 54 U/L，Alb 27 g/L，总胆红素39.1 μmol/L，直接胆红素30.3 μmol/L，Cr 87 μmol/L；凝血：PT 13.9 s，APTT 27.8 s，D-二聚体9.54 mg/L FEU；尿常规：尿蛋白微量，潜血（-）。24 h尿蛋白0.04 g。便潜血：（-）。乙肝5项、丙肝抗体、血结核感染特异性T细胞检测均（-）。超敏C反应蛋白4.19 mg/L。补体C3 0.735 g/L，补体C4 0.161 g/L。血清免疫球蛋白G（IgG）亚类测定：未见异常。血清蛋白电泳：M蛋白比例0.9%，定量0.50 g/L。血清免疫固定电泳、尿轻链、尿免疫固定电泳、血管内皮生长因子均（-）。骨髓涂片：增生活跃，粒红比1.36∶1，粒系各阶段比例及形态大致正常。红系中幼红比例增高。红细胞大小不等，可见大红细胞。淋巴及单核细胞比例形态正常，浆细胞比例增高（2.5%），形态大致正常。骨髓活检：骨髓组织中造血组织与脂肪组织比例大致正常，造血组织中粒红系比例大致正常；特染结果：刚果红、高锰酸钾化刚果红、醇化刚果红（-）。肌电图：未见周围神经损害。眼科会诊未见视乳头水肿。心脏方面：肘静脉压9 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。心肌酶：肌钙蛋白0.084 μg/L，肌酸激酶同工酶MB 4.3 μg/L。氨基末端脑钠尿肽160 ng/L，脑尿钠肽20 ng/L。超声心动图：射血分数65%，心包腔内可见絮状沉积物，少量心包积液。心脏核磁：心包少量积液。再次完善腹水检查，腹水常规：外观淡黄微混，比重1.010，白细胞总数50×106/L，黎氏试验（-）。腹水生化：总蛋白8 g/L，白蛋白5 g/L，乳酸脱氢酶56 U/L；细菌涂片、培养、结核/非结核分枝杆菌核酸测定、结核感染特异性T细胞检测均（-）；腹水病理：未见瘤细胞。腹盆增强CT：肝脏形态尚可，左右叶比例大致正常，肝实质密度不均，增强扫描肝实质强化不均并减低、延迟，呈"龟背样"强化，肝左、肝中、肝右静脉显示不清；门静脉、脾静脉、肠系膜上静脉显影可，下腔静脉通畅无狭窄，腹盆腔大量积液。进一步完善肝静脉超声：肝左、中、右静脉明显纤细，内径分别为0.4、0.3、0.3 cm，管壁增厚、回声增强，管腔内未见明显异常回声，肝静脉之间未见交通支，第三肝门未开放。经药剂科会诊，患者家中服用中草药明确为菊三七（图1），而且肝脏CT影像学提示典型"龟背样"强化（图2），经多科查房考虑吡咯烷生物碱相关肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）诊断基本明确，可行肝活检，进一步评估肝脏炎症反应情况，如病理提示肝脏急性炎症较重可酌情考虑加用糖皮质激素。11月13日行CT引导下肝活检术，术后病理回报：肝小叶中央周边部分肝索萎缩，肝窦明显扩张，部分脉管管壁增厚，管腔略扩张，符合HSOS改变，汇管区可见炎症细胞浸润，部分肝细胞变性，伴点状坏死，广泛淤胆（图3）；特染结果：网织纤维（+）。根据病理结果，考虑肝脏有炎症反应表现，给予加用氢化可的松琥珀酸钠300 mg/次、1次/d静脉滴注及低分子肝素钠注射液4 000单位皮下注射、1次/12 h抗凝，同时予熊去氧胆酸胶囊250 mg/次、2次/d退黄治疗。患者腹水增速减缓，腹胀改善，后拔除腹水引流管，腹胀未进一步加重，腹围由入院89 cm减至87.5 cm。复查肝肾功能：Alb 30 g/L，总胆红素25.7 μmol/L，直接胆红素13.5 μmol/L。半个月后激素逐渐减量，出院等待进一步肝移植治疗。最终诊断：吡咯烷生物碱相关HSOS（Child-Pugh B级）、多浆膜腔积液。
临床相对罕见，临床医师认识不足，详细的问询病史，及时识别出HSOS发生的危险因素，对于诊断至关重要。
熟悉和识别肝脏CT影像学上典型"龟背样"强化表现，可为诊断提供帮助。
通过血管超声评估肝静脉血流情况、有无交通支等侧支循环证据能够有效鉴别HSOS与BCS。
对于有明确含吡咯生物碱中草药服用病史的患者，如果出现门脉高压、大量腹水，需高度警惕HSOS可能。
HSOS的典型CT表现为肝脏密度不均匀与"龟背样"样强化。
急性期/亚急性期患者除外禁忌后应尽早开始抗凝治疗，首选低分子肝素，可提高治愈率；谨慎应用糖皮质激素可能对改善预后有一定疗效。
本例中老年女性，慢性病程，主要表现为腹胀、下肢水肿、尿量减少，伴活动后气短、活动耐量下降。进一步辅助检查提示大量腹腔积液，少量胸腔积液及心包积液，考虑多浆膜腔积液查因入院。因患者存在M蛋白阳性、肤色加深、多浆膜腔积液等表现。患者腹水SAAG>11 g/L，为门脉高压性腹水，病初曾警惕血液系统浆细胞疾病可能，如POEMS综合征，但患者M蛋白未能分型，未发现明确周围神经病变，血管内皮生长因子阴性，眼科无视乳头水肿，基本除外该诊断。从腹水性质看，恶性肿瘤或结核感染引起的多浆膜腔积液可能性低。风湿免疫疾病也有引起门脉高压性腹水的可能性，但病程中筛查免疫指标基本阴性，虽然补体水平略低，抗组蛋白抗体（++），但证据并不充分，暂无法确诊。同时经我院影像学核实，患者门静脉、脾静脉通畅，下腔静脉通畅无狭窄，无缩窄性心包炎、慢性右心衰、三尖瓣功能不全等疾病，因此不考虑肝前或肝后因素所致的门脉高压。肝内血流阻力增加为门脉高压的常见病因，又分为窦前型、窦型、窦后型阻力增加。患者起病年龄晚，不支持代谢性疾病如肝豆状核变性所致的肝硬化；为慢性病程，无急性肝炎表现，乙肝病毒及丙肝病毒感染指标均阴性，无饮酒史，无血吸虫病史，无脂肪肝病史，可除外病毒、酒精、脂肪肝等引起的肝硬化门脉高压。结合患者有明确菊三七服用史，同时影像学典型"龟背样"强化等表现，以及肝活检结果，最终诊断HSOS。
HSOS，既往称为肝小静脉闭塞病（veno-occlusive disease，VOD），是各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[1]。临床主要表现为腹胀、肝区疼痛、腹水、黄疸、肝脏肿大等。国外HSOS一般见于骨髓造血干细胞移植预处理后，而国内HSOS的病因则以服用含吡咯烷生物碱的植物最为常见，其中又以菊三七最多。菊三七又称土三七，与三七同属双子叶植物纲，但亚纲、目、科均不同，且尚未列入我国药典和国家药品标准，因其名有三七字样，因此常被民间误以为其同三七一样，均具有散瘀止血消肿的功效，而误被制作为药酒或者如本病例患者自行单味服用。动物模型已经证实了其含有的吡咯烷生物碱成分可引起HSOS[2]。对于有明确中草药服用病史的患者，如果出现门脉高压、大量腹水，鉴别诊断中需考虑到HSOS。
本例患者在诊断中的难点之一在于HSOS与巴德-吉亚利综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）的鉴别。BCS是肝静脉和其开口以上段下腔静脉阻塞性病变引起的一种肝后性门脉高压。急性BCS患者可表现为发热、腹痛、腹水、下肢水肿、黄疸、消化道出血和（或）肝性脑病，亚急性或慢性BCS患者可能无症状或出现肝硬化的并发症。超声可见肝静脉流出道梗阻表现，肝尾状叶肥大，静脉造影是诊断BCS的金标准。该患者虽有门脉高压，但无食管胃底静脉曲张，无脾大、脾功能亢进，超声提示肝静脉通畅，肝静脉之间未见交通支，第三肝门未开放，提示无侧支循环形成，无肝静脉或下腔静脉闭塞证据，故不考虑布加综合征。
吡咯烷生物碱相关的HSOS的治疗是另一个难点。目前认为，主要治疗为对症支持治疗，包括保肝、利尿、腹腔置管引流等，急性期/亚急性期患者除外禁忌后应尽早开始抗凝治疗，首选低分子肝素，可提高治愈率[3,4]。研究表明，使用抗凝治疗患者治愈或好转率为81%，未使用抗凝治疗患者治愈或好转率仅47.8%，两组差异具有统计学意义[5]。内科治疗效果不佳者，可行经颈静脉肝内门腔分流术（TIPS）控制顽固性腹水和门脉高压。对于合并肝衰竭的患者，可考虑行肝移植术。糖皮质激素对吡咯烷生物碱相关的HSOS的疗效尚存在争议，对于造血干细胞移植后的HSOS患者，大剂量甲泼尼龙可能有效[6]，但需警惕继发感染，对于吡咯烷生物碱相关的HSOS患者，小样本临床病例报道糖皮质激素对改善预后有一定疗效[7]。本例患者起病时间短，病理提示汇管区可见炎细胞浸润，尝试使用糖皮质激素，结合低分子肝素抗凝治疗后，患者腹围稳定，胸闷、腹胀症状好转。但是否适宜推广仍需更多临床证据支持。土三七（菊三七）所致的吡咯烷生物碱相关的HSOS近年来屡见报道，死亡率较高，救治难度大，应加强宣传教育，引导患者正确使用中草药[8]。
所有作者均声明不存在利益冲突
