分析成年1型糖尿病（T1DM）患者胰岛素抵抗与血脂紊乱的关系，为成年T1DM患者大血管并发症预防提供依据。
采用横断面研究的方法，选取广东省1型糖尿病转化医学研究数据库中2011至2017年入组的病程≥1年，且年龄≥18岁的T1DM患者499例。对该数据库中符合入选条件的研究对象总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与胰岛素抵抗关系的密切程度进行分析。采用成人T1DM胰岛素抵抗估算模型估算葡萄糖处置率（eGDR）作为胰岛素抵抗程度的评价指标。将研究人群按eGDR的四分位数进行分组，其中eGDR小于第25百分位数（P25）的患者判定为胰岛素抵抗严重。
本研究共入选499例T1DM患者，其中女274例（54.9%）。研究人群eGDR水平为8.43（6.11，10.63）mg·kg-1·min-1，总体血脂紊乱发生率为65.3%（326/499）。eGDR与TC、TG、HDL-C和LDL-C均存在不同程度的相关性（r=-0.163、-0.303、0.170、-0.150，均P<0.05）。在调整了性别、年龄和病程后，TG、TC和LDL-C仍与eGDR相关（均P<0.05）。采用逐步多重线性回归模型分析结果显示，女性、高TC和低HDL-C与胰岛素抵抗严重程度独立相关（t=5.651、5.823、2.908，均P<0.05）。
成年T1DM患者胰岛素抵抗与血脂紊乱存在不同程度的关联。高TC和低HDL-C与成年T1DM患者胰岛素抵抗独立相关。
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1型糖尿病（T1DM）是一种因胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏为特征的慢性代谢性疾病。但近年研究证实胰岛素抵抗（IR）也普遍存在于T1DM中，并对T1DM并发症发生发展起重要作用[1,2]。在2型糖尿病（T2D）患者中，IR合并血脂紊乱普遍存在，而血脂紊乱则会影响糖尿病并发症发生发展[3]。目前未见关于成年T1DM中血脂指标与IR关系的报道。本研究基于广东省1型糖尿病转化医学研究随访队列的数据，探讨中国成年T1DM人群血脂指标与IR之间的关系。
横断面调查。在广东省1型糖尿病转化医学研究数据库中符合下列入选标准，且资料完整的成年T1DM患者作为研究对象。纳入标准：（1）同本项目组既往研究标准[4]；（2）受访时年龄≥18岁；（3）糖尿病病程≥1年；（4）2011至2017年完成首次访视，资料完整；（5）近3个月未使用过二甲双胍等影响胰岛素敏感性的药物。排除标准：（1）登记时合并糖尿病相关急性并发症；（2）1年内有过重大疾病或需要血液/腹膜透析的患者；（3）受访时正在使用调脂药物。研究方案经过中山大学附属第三医院伦理委员会批准（编号：中大附三医伦[2017]2-5号）。所有参加的患者均签署书面知情同意书。
调查内容包含人口学资料和临床资料等信息。体格检查包括身高、体重、腰围和血压[收缩压（SBP）及舒张压（DBP）]等。采集空腹静脉血测定血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。TC使用胆固醇氧化酶-过氧化酶-4-氨基安替比林和酚法（CHOD-PAP）法，TG使用甘油磷酸氧化酶-过氧化酶-4-氨基安替比林和酚（CPO-PAP）法，HDL-C和LDL-C使用免疫比浊法，所有标本均为中心化测定，不精密度均<3%。糖化血红蛋白（HbA1c）的检测采用Afinion AS100床旁HbA1c分析仪，该仪器的可靠性已经在前期研究中得到证实[5]。血糖不达标定义为HbA1c>7.0%。
采用估算葡萄糖处置率（eGDR）作为IR程度的评价指标。eGDR的计算公式为本研究团队前期建立的成人T1DM的IR估算模型（ln[eGDR]=4.964 -0.121 × HbA1c -0.012 × DBP -1.409 ×WHR），其中HbA1c单位为%，DBP单位为mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。eGDR数值越小，表示IR越严重。我们的前期研究表明该eGDR公式与检测IR的金标准葡萄糖钳夹技术获得的葡萄糖代谢率有很好的相关性，可解释超过60%的IR（校正R2=0.616）[6]。将研究人群按eGDR的四分位数进行分组，其中eGDR小于第25百分位数的患者判定为IR严重。
根据我国成人血脂异常防治指南[7]，分别定义高TC为≥5.2 mmol/L；高TG为≥1.7 mmol/L；高LDL-C为≥2.6 mmol/L；低HDL-C为<1.0 mmol/L。根据2017年更新的代谢综合征和中国成人肥胖症防治专家共识的诊断标准，肥胖定义为体质指数（BMI）≥28 kg/m2；腹型肥胖为男性腰围≥90 cm或女性腰围≥80 cm；高血压定义为SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或服用降压药[8,9]。
所有统计分析在SPSS 21.0统计软件中进行。正态分布的连续变量采用
±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的连续变量采用中位数（上下四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。血脂四项水平与IR的相关性采用Pearson相关分析和偏相关分析。采用逐步法多重线性回归模型分析IR的相关因素。均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共入选499例研究对象，其中女274例（54.9%）。研究人群中eGDR水平为8.43（6.11，10.63）mg·kg·-1·min-1。本研究人群血糖不达标比例达79.0%（394/499）。总体血脂紊乱发生率为65.3%（326/499），血脂四项中高LDL-C比例最高（50.5%，252/499），其次为高TC（31.3%，156/499）、高TG（20.8%，104/499）以及低HDL（16.0%，80/499）。其他代谢指标的分布特点见表1。
研究人群特征和代谢指标分布特征
研究人群特征和代谢指标分布特征
| 项目 | 男性(n=225) | 女性(n=247) | t值/χ2值/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
受访时年龄(岁, ±s) | 32±13 | 31±14 | 0.795 | 0.314 |
| 糖尿病病程(年) | 4.0(1.2,6.9) | 5.3(2.3,10.5) | 3.599 | <0.001 |
SBP(mmHg, ±s) | 116±14 | 114±15 | 1.675 | 0.094 |
DBP(mmHg, ±s) | 74±9 | 72±10 | 2.062 | 0.040 |
静息心率（次/min, ±s) | 81±11 | 83±11 | 2.109 | 0.035 |
HbA1c(%, ±s) | 9.9±2.9 | 9.4±3.3 | 1.821 | 0.069 |
TC(mmol/L, ±s) | 4.7±1.4 | 5.0±3.3 | 1.239 | 0.216 |
TG(mmol/L, ±s) | 0.97(0.63,1.50) | 0.93(0.66,1.51) | 0.352 | 0.725 |
HDLC(mmol/L, ±s) | 1.37±0.50 | 1.53±0.86 | 2.781 | 0.006 |
LDLC(mmol/L, ±s) | 2.58(1.91,3.19) | 2.62(2.10,3.34) | 1.480 | 0.139 |
eGDR(mg·kg-1·min-1, ±s) | 7.77±2.80 | 8.65±3.10 | 3.294 | 0.001 |
腰围(cm, ±s) | 73.5±9.5 | 71.8±10.3 | 1.889 | 0.060 |
BMI(kg/m2, ±s) | 20.0±3.0 | 20.2±3.1 | 1.035 | 0.301 |
| 血脂紊乱［例(%)］ | 145(64.4) | 181(66.1) | 0.142 | 0.706 |
| 高TC［例(%)］ | 66(29.3) | 90(32.8) | 0.710 | 0.400 |
| 高TG［例(%)］ | 48(21.3) | 56(20.4) | 0.060 | 0.806 |
| 高LDLC［例(%)］ | 110(48.9) | 142(51.8) | 0.426 | 0.514 |
| 低HDLC［例(%)］ | 48(21.3) | 32(11.7) | 8.554 | 0.003 |
| 中心性肥胖［例(%)］ | 8(3.6) | 65(23.7) | 40.233 | <0.001 |
| 血压增高［例(%)］ | 51(22.7) | 59(21.5) | 0.092 | 0.761 |
| 血糖不达标［例(%)］ | 187(83.1) | 207(75.5) | 4.254 | 0.039 |
注：SBP为收缩压；DBP为舒张压；HbA1c为糖化血红蛋白；TC为总胆固醇；TG为三酰甘油；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；eGDR为估算葡萄糖处置率；BMI为体质指数；1 mmHg=0.133 kPa
将eGDR作为因变量，相关性分析结果显示，本研究人群中血脂四项水平均与eGDR存在相关性（均P<0.05）。在调整了性别、年龄和病程后，TC、TG和LDL-C仍与eGDR存在关联（表2）。
血脂四项与eGDR的相关性分析
血脂四项与eGDR的相关性分析
| 指标 | Pearson相关分析 | 偏相关分析 | ||
|---|---|---|---|---|
| r值 | P值 | r值 | P值 | |
| TC | -0.163 | <0.001 | -0.169 | <0.001 |
| TG | -0.303 | <0.001 | -0.164 | <0.001 |
| HDLC | 0.170 | <0.001 | 0.024 | 0.596 |
| LDLC | -0.150 | 0.001 | -0.169 | <0.001 |
注：eGDR为估算葡萄糖处置率；TC为总胆固醇；TG为三酰甘油；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；偏相关中校正性别、年龄和病程
以是否为严重IR作为因变量，以是否合并高TC，高TG，低HDL-C，高LDL-C作为自变量进行回归分析。校正决定系数为0.271，回归方程假设检验F=60.959，P<0.001。女性、高TC及低HDL-C与IR独立相关（表3）。
胰岛素抵抗相关因素的多重线性回归分析
胰岛素抵抗相关因素的多重线性回归分析
| 变量 | β值 | SE | 标准化β值 | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 女性 | 0.084 | 0.015 | 0.274 | 5.651 | <0.001 |
| 高TC | 0.240 | 0.041 | 0.267 | 5.823 | <0.001 |
| 低HDLC | 0.149 | 0.051 | 0.119 | 2.908 | 0.004 |
注：TC为总胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇
目前认为IR和高血糖均与T1DM大血管并发症发生发展相关。本研究结果发现成年T1DM患者IR和血脂代谢紊乱均普遍存在。血脂四项中，TC、TG和LDL-C水平均与IR程度呈正相关，且高TC和低HDL-C与IR独立相关。
研究提示T1DM患者胰岛素绝对缺乏与IR并存，且IR程度与大血管病变发生发展相关[10]。eGDR是反映IR的指标，其数值越低，表示IR越严重。本研究发现超过75%的成人T1DM患者eGDR（第75百分位数为10.63 mg·kg-1·min-1）低于本课题组前期研究中的非糖尿病人群[（14.0±1.70）mg·kg-1·min-1][11]。除了IR普遍存在之外，本研究中的成年T1DM患者平均年龄较小，血脂紊乱的现患率却高达65.3%。而我国居民的血脂紊乱的现患率为31.5%~34.0%[3,7]，T2DM患者中约为42%[7]。英国北欧心脏结局研究（ASCOT）提示，T2DM患者在控制血糖的基础上，进一步降低血胆固醇治疗可以进一步降低心脑血管疾病风险37%、卒中风险48%以及总死亡率27%[12]。目前尚未见到他汀类等调脂药物在T1DM患者心血管结局的干预研究的相关报道。但国外关于T1DM大血管并发症相关危险因素流行情况的研究并不少见。Homma等[13]对年龄为（15.7±5.0）岁的239例波兰T1DM患者血脂水平进行分析，结果显示72.5%合并血脂代谢紊乱，其中高TC的患病率最高（56.7%），其次是高LDL-C（44.0%）和低HDL（21.7%）。Abed等[14]评估了129例15~25岁美国T1DM患者的血脂代谢情况，结果发现超过64%的患者合并血脂紊乱，其中高LDL-C占34.9%。上述两项研究均包括了青春期T1DM患者。由于可拮抗胰岛素的生长激素及性激素等在青春期生理性改变，导致机体胰岛素敏感性下降，血脂代谢紊乱的比例可能较成年T1DM更高。虽然本研究对象为成年T1DM患者，但总体血脂紊乱的患病率更高（65.3%），且以高LDL-C为主。研究显示，LDL-C水平与心脑血管事件和死亡的高度相关，LDL-C每降低1 mmol/L，心脑血管事件风险降低25%[15]。因此对成年T1DM患者的血脂紊乱早期发现和早期干预，可能降低T1DM大血管并发症的风险。
T1DM女性患者的全因死亡风险和大血管并发症发生风险均显著高于男性[16]，但具体原因不详。美国T1DM冠状动脉硬化（CACTI）研究对652例成年T1DM患者的血脂水平进行分析，结果显示TC为（4.53±0.03）mmol/L，HDL-C为（1.45±0.02）mmol/L，TG为0.93（0.24，7.54）mmol/L，LDL-C为（2.61±0.03）mmol/L[16]。该研究进一步对82例成年T1DM患者进行高胰岛素-正糖钳夹试验，分析IR与血脂各组分的相关性[17]，结果发现在健康对照中，女性血脂水平较男性低，但是在T1DM患者中不同性别的血脂组分无明显差异，且仅在女性患者中观察到IR对LDL-C的显著影响。与CACTI研究相比，本研究患者TC和LDL-C更高，而HDL-C更低，血脂紊乱程度可能更严重。与CACTI研究相似的是，本研究中男性患者IR更明显，TC，TG和LDL-C在性别之间的差异无统计学意义。进一步对其他代谢指标的性别差异进行比较，结果发现本研究人群中女性的中心性肥胖发生率显著高于男性患者。美国针对20岁以下人群最大的糖尿病流行病学研究（SEARCH）也证实了中心性肥胖是增加青少年T1DM患者血脂紊乱的独立危险因素[18]。由此我们推断IR与中心性肥胖是共同促成成年T1DM患者，尤其是女性患者血脂紊乱的独立危险因素，这可能可以解释为何研究人群中男性IR较高，但是不同性别间血脂紊乱的差异无统计学意义。
如前所述，本研究大部分成年T1DM患者合并IR，但其机制尚不清楚。从临床表型上看，即使体型正常的T1DM患者也同时存在肝脏、骨骼肌和脂肪组织IR。Bergman等[19]进一步对成年T1DM患者进行了高胰岛素正糖钳夹试验，结果发现T1DM患者存在肝脏IR，肝脏的IR程度与肝脏脂肪变性程度无关，这与T2D肝脏IR的机制不同。T1DM患者通过皮下注射的方式输注胰岛素，其门脉循环中胰岛素/胰高糖素比例降低[19]，进而可能改变肝脏对胰岛素的抵抗。另一方面，成年T1DM患者普遍较T2DM患者超重肥胖患病率低。上述均可能是T2DM患者IR以TG增高为主要表现，而本研究中成年T1DM以TC和LDL-C紊乱为主要表现，且高TC与IR独立相关的原因。
本研究也存在一定的不足。首先，本研究为横断面研究，未能对IR和血脂紊乱对大血管病变影响的风险程度进行长期的随访观察；其次，本研究仅对TC、TG、HDL-C及LDL-C进行了分析，而未能对其他血脂组分与IR进行相关性分析，有待在后续研究中进一步完善。
综上所述，成年T1DM患者血脂与IR存在不同程度的关联，其中高TC和低HDL-C与成年T1DM患者IR独立相关。
所有作者均声明不存在利益冲突
