探讨高龄产妇分娩前后血浆D-二聚体水平变化的特点及其对诊断静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的临床意义。
选取2017年1月1日至12月31日在浙江大学医学院附属妇产科医院分娩的785例高龄产妇作为研究对象；同时随机选取327例同期分娩的适龄产妇作为对照，比较两组产妇分娩前后的血浆D-二聚体水平；观察产后D-二聚体明显升高的高龄产妇的转归情况。同时搜集浙江大学医学院附属妇产科医院2014至2018年并发VTE的产妇资料，分析其临床特点及其D-二聚体水平变化情况。
高龄产妇与适龄产妇间分娩前和分娩后血浆D-二聚体水平间的差异均无统计学意义[分娩前1.64（1.19，2.29）mg/L比1.53（1.04，2.23）mg/L，分娩后2.70（1.71，2.97）mg/L比2.63（1.17，4.13）mg/L，均P>0.05]；产后高水平D-二聚体的高龄产妇中，其D-二聚体水平在4 d内大幅下降[下降幅度为9.2（7.69，12.74）mg/L，下降幅度达50%者占比为96.2%]，且所有产妇均未发生VTE。近4年间（2014至2018年）共搜集到8例并发VTE的产妇（其中5例为高龄产妇）；这些产妇均因下肢不适或产后D-二聚体水平变化异常（下降缓慢或不降反升）而行B超检查确诊，且均发生于剖宫产后第3~5天。
高龄因素对分娩前后的血浆D-二聚体水平影响较小，单一的血浆D-二聚体水平测定对VTE的预测诊断意义有限，而严密监测产妇的临床症状及血浆D-二聚体水平的动态变化有助于VTE的早期诊断。
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高龄产妇是指年龄≥35岁的妊娠妇女[1]。由于孕产妇同时具备了高凝状态、血流缓慢等因素，发生静脉血栓栓塞性疾病（Venous thromboembolic disease，VTE）的风险高于非妊娠群体，而孕产妇年龄的增加更是进一步其增加了罹患VTE的风险[2,3,4]。因此，加强对高龄孕产妇VTE的监控极为重要。血浆D-二聚体水平是反映人体内凝血和纤溶状态的重要指标，对VTE的诊断和治疗有着重要的提示作用。目前，血浆D-二聚体已成为临床上筛查和评估孕产妇血栓性疾病的敏感性指标，但至今尚无针对高龄产妇的围产期D-二聚体水平推荐范围，早期的筛查及相应的干预工作面临困境。本研究探讨了高龄产妇分娩前后D-二聚体水平变化特点及其与VTE间的关系，以便为临床工作中高龄产妇的围产期健康管理提供指导依据。
选取自2017年1月1日至12月31日在浙江大学医学院附属妇产科医院规范产前检查并分娩的单胎高龄产妇785例进行回顾性分析。纳入条件：年龄≥35岁，单胎妊娠及自然受孕。排除条件：合并甲状腺功能异常、糖尿病等代谢性疾病；合并乙肝、梅毒等感染性疾病；合并妊娠期高血压疾病、胎盘早剥及妊娠期肝内胆汁郁积症等妊娠期并发症；合并血液系统疾病；合并心脑血管疾病、肾脏疾病或其他自身免疫性疾病等；近期有手术或外伤史；孕期应用可能影响凝血、纤溶系统的药物（如阿司匹林、肝素）；有饮酒史、吸烟史或吸毒史。另外，为研究高龄产妇与适龄产妇的D-二聚体水平的差别，随机选取同期分娩的327例适龄产妇作为对照，适龄标准为20~34岁，余条件同高龄组。
分别收集两组产妇在分娩前1周内及产后第1天的血浆D-二聚体的检测结果（部分病例因分娩后第1天血浆D-二聚体水平相对较高，分别于产后第2、3或4天复查）。D-二聚体的检测方法：抽取孕妇静脉血于含3.2%枸橼酸钠的真空抗凝管中，以9∶1的比例抗凝处理，室温下以2 700 r/min离心10 min，将血浆取至法国STAGO公司生产的STA-R型全自动立式血凝分析仪中，用免疫比浊法对检测标本中D-二聚体的水平。比较两组孕妇分娩前后的血浆D-二聚体水平变化。由于上述所有病例均未发生VTE，另外收集了2014年1月至2018年5月浙江大学医学院附属妇产科医院产科分娩的8例产后诊断为VTE的病例，其中适龄产妇3例，高龄产妇5例，分析这些VTE产妇的血浆D-二聚体水平及临床特点。
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，采用Graphpad Prism 7.0作图。因本研究资料为偏态分布，故数据以中位数（四分位距）表示，同时期数据组间比较采用非参数检验，不同时期数据（产后与孕晚期比较）采用Wilcoxon配对符号秩检验。以P<0.05为差异有统计学意义。其中有18例高龄产妇产后第1天D-二聚体水平>20 mg/L（仪器测定上限为20 mg/L），为方便进行统计分析，取值20 mg/L。
适龄产妇年龄分布为30（28，32）岁，高龄产妇年龄分布为37（35，39）岁；高龄产妇的体质量指数、孕次、产次及剖宫产率均高于适龄产妇（均P<0.05），与实际情况相符。此外，本研究人群中无VTE发生。
高龄产妇孕晚期（产前1周内）和产后第1天血浆D-二聚体水平与适龄产妇相近，分别为1.64（1.19，2.29）、2.70（1.71，2.97）mg/L和1.53（1.04，2.23）、2.63（1.17，4.13）mg/L，两组间两个时期D-二聚体水平差异均无统计学意义（均P>0.05）；相对于孕晚期，高龄产妇与适龄产妇产后第1天的血浆D-二聚体水平均有所增高[产后第1天与孕晚期的差值分别为0.97（0.09，2.88）及1.10（0.19，2.65）mg/L，均P<0.05（与0相比）]，但两组间分娩前后的差值（产后第1天~孕晚期）间的差异无统计学意义（P>0.05）。
由于目前尚未建立围产期D-二聚体参考标准，临床上对于异常高的D-二聚体水平（尤其是经常遇到产后D-二聚体水平较高的情况）处理多根据临床经验；如果同时合并高龄因素，在处理上往往过于积极，缺乏循证依据。本研究选择产后第1天血浆D-二聚体水平高于高龄产妇人群第90百分位数（8.70 mg/L）作为异常高值（高水平D-二聚体），高水平D-二聚体产妇产后（共78例）的D-二聚体水平于第2~4天均呈下降趋势，见图1。产后4 d内血浆D-二聚体水平下降50%以上者在异常高值人群中占比达96.2%，而总下降率达100%。取产后第2~4天中复查D-二聚体水平得到的最低值，其水平远低于产后第1天的D-二聚体水平[两者间差值为-9.2（-12.74，-7.69）mg/L，P<0.05（与0相比）]；而高于孕晚期D-二聚体水平（P<0.05），但两者间的差值较小，为0.74（-0.61，1.61）mg/L。
另外，在这些高龄产妇中，因主诊医师对高水平D-二聚体的处理方式不同，有22例产妇接受抗凝药物的预防性治疗[均为低分子肝素钙注射液（速碧林）4 100 U皮下注射1次/d]，另一部分产妇（56例）仅严密观察（两组产妇的剖宫产率、产时产后出血量、术后生命体征及临床症状差异无统计学意义）。这22例接受预防性治疗的产妇中，18例的血浆D-二聚体水平高于11.72 mg/L（此数值为78例高水平D-二聚体产妇的中位数），占比达81.2%。值得注意的是，所有产后第1天高水平D-二聚体的高龄产妇（无论是否接受预防性抗凝药物治疗）均未发生VTE；血浆D-二聚体水平>11.72 mg/L的产妇中，接受预防性治疗的产妇和仅严密观察的产妇在产后4 d内血浆D-二聚体水平下降50%的比例差异无统计学意义（P<0.05），两者产后2~4 d内的D-二聚体最低值间的差异亦无统计学意义（P<0.05）。
高龄产妇在临产前大多已有倾向的分娩方式，尤其是高龄合并瘢痕子宫的产妇多选择剖宫分娩，这可能使得这些产妇在孕期生活方式上与自然分娩产妇有所区别（如在饮食和运动以及体质量的控制上可能不如自然分娩的孕妇），从而可能对血浆D-二聚体水平造成潜在影响。因此，本研究比较了不同分娩方式的高龄产妇分娩前后D-二聚体水平。结果，剖宫分娩和自然分娩的高龄产妇产前（分娩前1周内）D-二聚体水平分布分别为1.68（1.20，2.32）及1.64（1.19，2.26）mg/L，差异无统计学意义（P>0.05）；阴道分娩产妇产后第1天的D-二聚体水平[2.06（1.37，3.88）mg/L]，低于剖宫产产妇[2.82（1.85，5.11）mg/L，P<0.05]；阴道分娩产妇产后D-二聚体水平的增加量小于剖宫产产妇[差值分别为0.25（0.30，1.88）和1.05（0.22，3.11）mg/L，P<0.05]。
因本研究人群中无合并VTE者，为研究VTE产妇的血浆D-二聚体水平及临床特点，再次搜集了自2014年1月至2018年5月于浙江大学医学院附属妇产科医院分娩的产后并发VTE病例，其中适龄产妇3例，高龄产妇5例；3例前置胎盘，1例妊娠期糖尿病，1例超重；均发生在剖宫产术后3~5 d，血栓的发生部位均位于下肢深静脉，而且预后良好。8例产妇产前血浆D-二聚体水平均未见明显异常，而产后第1天血浆D-二聚体水平较高者5例，其中3例>20 mg/L（其中预防性使用抗凝药物者有2例）；这5例至产后第5天时3例血浆D-二聚体水平仍处于较高水平（接近或高于5 mg/L），3例出现D-二聚体不降反升表现，1例降至孕前水平。这5例中3例并无明显症状，因D-二聚体水平变化异常而行B超检查确诊；1例因出现下肢酸胀而行B超检查确诊；1例同时合并D-二聚体水平变化异常及下肢酸痛而行B超检查确诊。其余3例第1天血浆D-二聚体水平相对较低的产妇中，1例出现不降反升表现，1例无明显异常变化，1例因产后第1天D-二聚体水平非常低而未复查，但这3例均出现下肢酸胀、肿痛等不适症状，因此行B超检查而确诊。见表1。
8例产后发生静脉血栓栓塞性疾病产妇的临床特点及血浆D-二聚体水平
8例产后发生静脉血栓栓塞性疾病产妇的临床特点及血浆D-二聚体水平
| 序号 | 年龄（岁） | 特殊情况 | 分娩方式 | 产时+产后出血（ml） | 血浆D-二聚体水平（mg/L） | 症状 | 产后症状出现或诊断时间 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 产前 | 产后第1天 | 产后第2天 | 产后第3天 | 产后第5天a | |||||||
| 1b | 27 | 前置胎盘 | 剖宫分娩 | 1 900 | 1.95 | >20.00 | 13.4 | 5.06 | 4.94 | 无症状 | 第5天 |
| 2 | 31 | 前置胎盘 | 剖宫分娩 | 1 000 | 1.34 | 3.70 | 未查 | 2.09 | 6.87 | 下肢肿痛 | 第4天 |
| 3 | 34 | 无 | 剖宫分娩 | 200 | 0.79 | 3.92 | 1.98 | 未查 | 1.67 | 下肢肿痛 | 第4天 |
| 4 | 35 | 无 | 剖宫分娩 | 200 | 未查 | 10.38 | 3.64 | 3.19 | 3.95 | 无症状 | 第5天 |
| 5b | 35 | GDM | 剖宫分娩 | 500 | 2.02 | >20.00 | 17.05 | 6.38 | 7.64 | 下肢酸痛 | 第5天 |
| 6 | 38 | 无 | 剖宫分娩 | 200 | 1.11 | 1.23 | 未查 | 未查 | 未查 | 下肢酸胀 | 第4天 |
| 7 | 42 | 孕前超重 | 剖宫分娩 | 200 | 2.23 | >20.00 | 未查 | 7.76 | 2.36 | 下肢酸胀 | 第3天 |
| 8 | 42 | 前置胎盘 | 剖宫分娩 | 3 000 | 0.78 | 7.62 | 10.71 | 8.30 | 5.45 | 无症状 | 第3天 |
注：a产后第5天左右（第4~6天）；b产后接受预防性抗凝治疗（治疗药物及用法同上文）；GDM：妊娠期糖尿病
D-二聚体是继发性纤溶的产物，是纤溶亢进的分子标志之一，其水平增高暗示着血液处于高凝状态，健康人的血液中允许痕量D-二聚体存在[5]。妊娠期间，孕妇体内激素水平发生变化，影响肝脏代谢、合成及分泌功能，导致临产孕妇处于血液高凝状态[6]。分娩过程中更因胎盘残留、羊水栓塞及宫内感染等因素，可能导致产程和产后大量出血，造成凝血、纤溶系统改变，易引发血栓栓塞性疾病、弥散性血管内凝血等凝血异常情况[7,8]。普遍认为血浆D-二聚体水平检测可作为筛查VTE的敏感指标；但是血浆D-二聚体水平在孕妇人群中尚未建立明确统一的参考值范围。本研究发现，目前推荐用于筛查正常人群静脉血栓形成的血浆D-二聚体水平参考值范围（<0.5 mg/L）在高龄孕妇和适龄产妇中均无实际的参考意义。
国内针对浙江省人群的2篇大规模横断面研究提示，孕妇孕晚期D-二聚体水平的中位数分别为1.88 mg/L和1.63 mg/L[9,10]，这与本研究结果（适龄1.64 mg/L，高龄1.53 mg/L）较为接近。同时本研究观察到高龄产妇与适龄产妇无论是孕晚期还是产后第1天的D-二聚体水平差异无统计学意义，提示年龄因素对育龄期孕妇血浆D-二聚体水平的影响并不大。目前，国内外关于孕妇D-二聚体水平与年龄关系的研究尚有争议：（1）李帅等[11]比较年龄<30岁组和年龄≥30岁组孕妇之间的D-二聚体水平，发现不同年龄段孕妇D-二聚体水平差异无统计学意义；（2）Grossman等[12]的研究中亦并未发现孕妇D-二聚体水平与年龄的显著相关性。（3）而郑园园等[10]的研究表明，妊娠期妇女血浆D-二聚体的水平与年龄呈正相关，但两者的相关性非常小，年龄因素对妊娠期妇女D-二聚体水平的影响几乎可忽略不计。因此，综合本研究结果和国内外多数文献结论，推测孕妇年龄对血浆D-二聚体水平的影响非常小。
临床工作中经常遇到分娩后第1天D-二聚体水平较高的情况，若产妇同时合并高危因素（如高龄、产后大出血史或内科合并症等），一般会直接预防性使用抗凝药物。但本研究收集的D-二聚体异常高值的高龄产妇大部分并未预防性抗凝治疗（22例用药产妇的D-二聚体水平多>11.72 mg/L），而且产后第2~4天的下降率达到100%，下降程度达50%以上者达96.2%，且所有高龄孕妇均未发生VTE等不良事件。因此建议临床工作中遇到无特殊情况的产后高水平D-二聚体高龄产妇以积极观察为主。
本研究发现，高龄孕妇分娩方式对孕晚期血浆D-二聚体水平并无明显影响，推测产前的生活方式可能对高龄孕妇D-二聚体水平的影响并不大。相反，分娩方式对产后第1天D-二聚体水平影响较大，剖宫产显著高于阴道分娩。而这种差异可能是因为剖宫产手术切口创面大，切口及胎盘剥离面损伤血管内皮细胞，微小血栓形成使血液处于高凝状态，当血栓形成时纤溶系统随之激活，纤溶酶降解交联蛋白，使血浆D-二聚体水平处于持续升高状态，这与已有文献的研究结果也是相符的[9]。另一方面，本研究中的剖宫产产妇均未发生VTE，且高水平D-二聚体者于产后4 d内的下降程度也较为理想，因此，认为剖宫产产妇血浆D-二聚体水平高于阴道分娩产妇是一种正常现象，建议临床中此类情况宜密切观察。
此外，回顾分析8例合并VTE的产妇中，3例患者的产后第1天血浆D-二水平并无显著异常，结合本研究产后高水平D-二聚体却并未发生VTE，提示某一时间点测定的D-二聚体水平对VTE的诊断极为有限，Tritschler等[13]的研究也得出了相似的结论。而另一方面，8例合并VTE的产妇中，5例产妇于产后5 d内D-二聚体水平出现了下降缓慢或不升反降的表现，结合本研究中产后高水平D-二聚体产妇（均未发生VTE）全部为下降趋势且下降幅度大，说明产后血浆D-二聚体水平下降缓慢或不升反降是VTE的重要预警信号。此外，8例VTE孕妇中有5例出现下肢不适症状，且其中2例仅因下肢症状（D-二聚体水平无殊）而行B超检查确诊，表明下肢不适症状是VTE的另一预警信号。最后，8例产妇中有2例（产后第1天血浆D-二聚体水平均>20 mg/L）接受了预防性抗凝治疗，但均在产后第3~5天诊断为VTE，因此，结合前文，抗凝药物的预防性使用对避免产后VTE的必要性和有效性仍值得商榷。值得注意的是，8例VTE产妇均为剖宫分娩，结合这8例产妇的具体情况以及上文中提到的剖宫分娩产妇却均未发生VTE，考虑可能和产妇个体情况及手术差异有关，但因为数年来发病例数极少，尚需要进一步研究。
综上所述，高龄孕妇的血浆D-二聚体水平高于正常人群，但与适龄产妇相比，无明显差异。单一的产后第1天血浆D-二聚体水平测定对VTE的预测价值有限，且绝大多数高水平D-二聚体高龄孕妇即使不用药也不会发生VTE，其D-二聚体也多在短时间内降至可接受水平。另一方面，剖宫产后3~5 d是VTE的相对高发时间，产后血浆D-二聚体水平的异常变化（如下降缓慢或不降反升）及特异性临床症状（如下肢酸痛、肿胀等）是VTE的重要预警信号，结合临床情况合理地监测D-二聚体水平能更好的预防高龄产妇产后VTE的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
