成纤维细胞生长因子21（FGF21）是葡萄糖及脂质代谢的重要调节因子，研究显示FGF21在骨代谢中也具有调节作用。本文对近年有关FGF21与骨代谢关系的研究及其在骨代谢中发挥作用的可能机制进行综述，并进一步探讨FGF21的临床应用前景。
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骨代谢是机体重要的生理代谢活动，主要包括骨形成和骨吸收两个过程，在甲状旁腺素、活性维生素D3和降钙素等调节因子的调控下维持动态平衡，最终调节机体的骨量。当这种平衡被打破时，可引起代谢性骨病（如骨质疏松症）。目前药物治疗成为代谢性骨病的重要治疗手段，其主要机制在于调节骨代谢过程，如应用降钙素和甲状旁腺素可分别通过抑制骨吸收和促进骨形成达到抗骨质疏松的作用[1]。
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）21属于非典型FGF亚家族成员，是一种以内分泌方式调节机体糖及脂质代谢的调节因子。动物研究表明给肥胖动物应用FGF21可以改善其对胰岛素的敏感性，并明显调节血脂含量[2,3,4]。FGF21类似物在临床研究中也被报道有助于改善2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的脂质代谢[5]。生理状态下，FGF21在肝及脂肪等组织中产生，并通过结合靶细胞表面FGF受体（fibroblast growth factor receptors，FGFR）及其共受体β-Klotho（KLB）来发挥作用[6,7]。近年研究表明FGF21可以促进骨吸收，并对骨形成有负性调节效应。本文对FGF21在骨代谢中的作用及相关机制进行综述，并进一步讨论FGF21在临床应用中的前景。
多项基因层面的研究表明FGF21可能促进骨吸收。Wei等[8]发现FGF21转基因小鼠表现出低骨量，而FGF21基因敲除（knockout，KO）小鼠却表现出高骨量。Zhang等[2]也观察到FGF21转基因小鼠骨量下降的现象。此外，Wang等[9]发现FGF21转基因小鼠的肝脏可以产生更多促破骨细胞因子，后者显著增强了破骨细胞的分化过程，这可能是FGF21促进骨吸收的方式之一。值得一提的是，在两项研究中[2, 10]均发现FGF21转基因小鼠胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors 1，IGF-1）分泌水平下降，且对生长激素（growth hormone，GH）敏感性减弱。由于IGF-1和GH有促进骨形成及生长的作用，故FGF21可能通过抑制IGF-1和GH的功能促进骨吸收。
多项动物研究也表明FGF21与骨吸收有关。Zhou等[11]通过卵巢切除术（OVX）诱导大鼠骨质疏松，并发现手术后大鼠肝脏及血浆FGF21水平明显升高。此外，有研究显示小鼠血浆FGF21在哺乳期第7天迅速增加并持续较长时间[12]，同时有研究发现，人和小鼠在哺乳早期骨吸收率增加[13]。因此可以推测这种哺乳早期发生的骨吸收与机体内FGF21升高有关。除小鼠外，Andersen等[3]在应用FGF21药物的肥胖猴中发现其血浆中骨吸收标志物Ⅰ型胶原交联C端肽（CTX-1）含量明显提高。通过以上研究不难发现FGF21水平的升高常与骨吸收相关，这支持FGF21可能促进骨吸收过程的猜想。
此外，临床研究发现患有神经性厌食症的女性患者血清中FGF21水平与桡骨骨小梁数呈反比[14]。而Hao等[15]从生理学与遗传学角度综合分析了737名受试者的临床数据，发现血浆FGF21水平与人体某些区域骨密度呈负相关，且无性别差异。因此FGF21在人体中表现出对骨吸收的促进趋势。
体外研究发现FGF21对骨形成有抑制作用。李茜等[16]发现人骨髓间充质干细胞在高糖环境下的成骨分化过程被FGF21抑制，且FGF21对成骨过程的抑制可能与细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路有关。血管钙化过程类似于骨形成过程，而血管平滑肌细胞分化为成骨细胞样细胞是其中的重要机制[17]。多项体外实验支持FGF21有抑制血管钙化的作用，其通过下调成骨分化相关基因，如碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、Runx2、骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein，BMP-2）的表达来抑制血管平滑肌细胞的成骨样分化过程[18,19]。
Plummer等[20]在动物实验中发现限制蛋氨酸饮食的小鼠血浆FGF21水平高，并且骨量减少，骨脆性增加。同时限制蛋氨酸小鼠血浆Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）含量明显降低，这反映出其体内成骨细胞活性下降。因此推测这种继发于限制蛋氨酸饮食后出现的骨形成减弱可能与FGF21水平的上升有关。
关于人体中FGF21与骨形成的关系仍有争议。Xu等[21]在研究糖尿病肾病患者的代谢过程中发现其血清FGF21含量与PINP呈负相关，并且经分析发现FGF21能够独立影响PINP变化，这暗示着FGF21在人体中对骨形成有一定的负性调节效应。但近期有研究显示FGF21可通过介导磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路从而对牙槽骨骨形成发挥正性调节效应[22]。另一项关于牙周炎的研究结果显示，慢性牙周炎患者在牙周治疗3个月后，附着丧失程度减小的同时也伴随着血浆FGF21水平的升高[23]。这明显与FGF21在其他研究中所观察到的抑制骨形成作用不同，该现象可能与牙槽骨骨代谢十分活跃有关。故FGF21在骨形成中的作用还需进一步研究，这有助于我们全面认识FGF21对骨代谢的影响。
成骨细胞膜上具有FGFRs，如FGFR1和FGFR2[24]。而KLB和FGFR1c、FGFR2c或FGFR3c组成的复合体均可与FGF21结合来发挥作用，通过基因敲除分析和研究特异性FGFR1或FGFR1/KLB复合物的活化抗体结果显示，FGFR1c对FGF21在体内正常发挥功能起重要作用[6, 25]。体外实验表明FGF21在抑制血管平滑肌细胞向成骨细胞样细胞分化过程中促进FGFR1及其共受体KLB的表达[19]。故FGF21可能通过与FGFR和KLB的结合对成骨细胞起到调节作用，其中FGFR1c可能是FGF21发挥功能的关键分子，但FGF21/FGFR/KLB轴对成骨细胞的具体调节机制仍待进一步研究。
RANKL/RANK/OPG通路在调节破骨细胞分化中起重要作用[26]，其中RANKL与OPG之间的比率关系决定了破骨细胞的分化受到促进还是抑制[27]。Zhou等[11]研究发现，相比假手术组，OVX组小鼠体内FGF21水平升高，经生物信息预测及荧光素酶报告基因测定，发现microRNA-100-5p可以直接抑制FGF21的表达。另外，OVX组小鼠RANKL/OPG的mRNA比率升高，而在应用microRNA-100-5p后比率下降。故FGF21可能通过改变RANKL/OPG的mRNA比率来调节RANKL/RANK/OPG通路，从而促进破骨细胞的分化。另一项研究发现，胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein 1，IGFBP1）是一种由FGF21诱导产生的促破骨细胞生成的肝脏因子。IGFBP1可通过整联蛋白β1与破骨细胞前体细胞结合，增强RANKL介导的ERK磷酸化并促进激活T细胞核因子1（NFATC1）基因表达以刺激破骨细胞分化[9]。故FGF21可通过诱导产生IGFBP1来部分调节RANKL/RANK/OPG通路从而促进骨吸收过程。
FGF21的表达可以在PPAR-γ活化时增加[8]，而PPAR-γ激动剂罗格列酮可增强机体组织对胰岛素的敏感性，但研究发现应用罗格列酮后会引起骨吸收[28]，这可能与FGF21水平升高有关。Li等[29]在动物实验中发现，其培养的FGF21-KO小鼠骨量与野生型无明显差别，并未像Wei等[8]的研究那样具有高骨量，故其认为FGF21并不在应用罗格列酮后引起的骨吸收现象中起主要作用。但笔者认为若要得出这一结论，还需验证FGF21-KO小鼠与野生型小鼠在应用罗格列酮后不存在明显骨量差异，否则这一推论的严谨性仍待考察。而在Wei等[8]的实验中还发现FGF21可与罗格列酮协同促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化并抑制其向成骨细胞分化。Dutchak等[30]的研究也得到相似结果，并发现罗格列酮发挥作用时存在FGF21非依赖途径。
BMP是成骨分化及骨形成中的重要蛋白。研究显示FGF21可以抑制BMP-2/Smad通路从而在体外抑制血管钙化过程[18]。而Ishida和Haudenschild[31]却发现FGF21通过激活BMP-2/Smad通路促进C2C12细胞的成骨分化，且BMP-2可负性调节FGF21的表达水平。虽然FGF21对BMP-2途径的调节作用在这两项研究中截然相反，却为我们打开了思路，即FGF21可能通过BMP-2/Smad通路对骨代谢有一定的调节作用。
Yang等[22]的研究显示FGF21通过调节PI3K/Akt信号通路有效改善口腔内种植体植入后的周围骨吸收，且这种改善是FGF21通过激活PI3K/Akt通路抑制细胞凋亡导致的。不同于大部分研究结果表现出的FGF21可以促进骨吸收，此研究中FGF21改善了大鼠种植体周围骨吸收的程度，但目前有关于FGF21与PI3K/Akt信号通路之间的联系还需进一步研究。
典型FGF（如FGF-1、4、7等亚家族成员）通过与其辅助因子肝素/硫酸乙酰肝素结合并活化FGFR的方式激活FGF信号通路，且ERK 1/2是该通路的下游级联分子[32]。已知FGF21作为非典型FGF可通过与FGFR及其共受体KLB结合来发挥作用，但目前很少有关于FGF21能否像典型FGF分子那样通过FGF通路在靶细胞中发挥作用的研究。Wu等[10]发现，用重组人FGF21处理C57BL/6N小鼠跖骨软骨细胞24 h后，明显增加细胞内ERK 1/2磷酸化水平及FGFR1和KLB的转录水平。故我们推测FGF21很可能像典型FGF分子那样与受体复合物结合后激活FGF信号通路，从而发挥作用。
目前，许多临床研究表明FGF21具有改善糖及脂质代谢的功能，如FGF21的长效类似物PF-05231023、LY-2405319有降低血浆中三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇的作用[5, 33]，故FGF21逐渐成为一种新型的糖和脂质代谢调节因子。但由于FGF21表现出的骨吸收增强及骨形成减弱效应，FGF21应用于人体后的骨质变化越来越受关注。虽然有研究显示在肥胖受试者中每周应用1次PF-05231023并未引起明显骨质改变，但其血浆中PINP及骨钙素水平下降，同时CTX-1水平上升[33]。骨转化标志物的变化说明FGF21可调节人体骨代谢过程，但调节能力的大小未知。另外，报告中未发现明显骨质改变，但这可能是给药时间过短导致的。因此，今后在临床应用FGF21及其类似物时，如何能在发挥其改善代谢功能的同时减少对骨代谢的负面影响是我们研究FGF21的重要方向。
值得一提的是，Hu等[34]发现FGF21水平与年龄呈正相关，故我们可以推测FGF21在年龄相关疾病骨质疏松中发挥一定的促进作用。进一步考虑，如果FGF21可以促进骨质疏松，那么其抑制剂是否能够成为抗骨质疏松的新药物？此外，研究显示FGF21对牙槽骨骨形成有正性调节效应[22]，那么是否可以通过局部用药来改善牙周炎患者的牙槽骨吸收状态？这些都有待进一步的研究探讨。
综上所述，FGF21作为一种内分泌因子，可提高胰岛素敏感性并有效改善脂质代谢。近年来FGF21被报道可通过RANKL/RANK/OPG、BMP-2/Smad、PI3K/Akt等通路参与骨代谢的调节，大部分研究显示其对骨吸收具有促进作用及对骨形成具有抑制作用，但仍有少量研究显示FGF21可以促进骨形成过程。因此今后临床应用FGF21时，也应注意其对患者骨代谢造成的影响。同时，FGF21在骨代谢中作用的深入机制还需进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
