分析呼吸重症监护病房（RICU）免疫功能正常患者巨细胞病毒（CMV）激活的特点及危险因素。
回顾性分析81例于2014年7月至2018年7月在北京大学第一医院RICU住院期间定期监测血清CMV-DNA的免疫功能正常患者的临床资料。根据住院期间是否出现CMV激活分为激活组和未激活组。分析两组患者的人口学资料、临床特征、治疗和转归等，并使用多因素Logistic回归分析CMV激活的独立危险因素。
81例患者中，激活组11例（13.6%）、未激活组70例（86.4%）。激活组RICU住院时间显著长于未激活组[54（50，68）比32（17，43）d，P=0.012]，而入院时基线资料、呼吸机相关性肺炎发生率、机械通气时间和院内病死率与未激活组差异均无统计学意义（均P>0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示红细胞输注（OR=11.481，95%CI：1.154~114.201；P=0.037）和使用糖皮质激素（OR=13.952，95%CI：2.301~84.609；P=0.004）是RICU免疫功能正常患者住院期间CMV激活的独立危险因素。
免疫功能正常的呼吸重症患者住院期间CMV激活者RICU住院时间长，红细胞输注和使用糖皮质激素是此类患者CMV激活的独立危险因素。
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巨细胞病毒（CMV）感染在人群中广泛存在，健康人群多为无症状的潜伏感染。近年来研究发现，免疫功能正常的危重症患者住院期间会出现CMV激活，甚至可导致机械通气时间延长、院内病死率增加[1,2]。目前国外相关的研究集中在综合重症监护病房（ICU），收治患者的病种包括创伤、烧伤、外科术后、严重感染等，为了解重症呼吸系统疾病患者住院期间CMV激活特征，本研究回顾性分析呼吸重症监护病房（RICU）免疫功能正常者CMV激活的临床特点，并分析其危险因素。
连续纳入2014年7月至2018年7月北京大学第一医院RICU住院期间定期监测血清CMV-DNA的免疫功能正常患者，回顾性分析其临床资料。
入选标准：（1）入院诊断为重症肺炎或慢性呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张等急性加重；（2）RICU住院时间≥7 d，住院期间每1~2周检测血清CMV-DNA；（3）除外免疫抑制状态患者，如血人类免疫缺陷病毒阳性，院前长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂，实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤接受放、化疗等。最终纳入81例患者，其中男51例，女30例，年龄17~94岁。住院期间检测血清CMV-DNA次数为2~8次。
收集患者入院时性别、年龄、基础疾病、急性生理学与慢性健康状况Ⅱ评分（APACHE Ⅱ）、序贯器官衰竭评分（SOFA）、入住RICU的病因等。记录患者住院期间血清CMV-DNA检测结果、病毒血症出现及持续时间、治疗方法以及患者机械通气情况、治疗期间重要并发症、是否输注红细胞和使用糖皮质激素、住院时间、预后等。
CMV激活是指潜伏在宿主体内的CMV重新被激活而复制增殖，血液或其他体液内可检测到病毒核酸或蛋白[2]。CMV-DNA检测使用中山大学达安基因股份有限公司CMV核酸扩增荧光定量检测试剂盒，阳性为病毒载量>500拷贝/ml。重症肺炎依据"中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）"的诊断标准[3]。呼吸机相关性肺炎、急性肾损伤的诊断标准依据相关指南[4,5]。
根据住院期间血清CMV-DNA检测结果，将纳入患者分为两组：（1）激活组：住院期间血清CMV-DNA由阴性转为阳性；（2）未激活组：血清CMV-DNA始终为阴性。
分别统计和比较两组患者以下指标：（1）入院时的人口学特征、主要合并症和危重疾病严重程度评分；（2）住院期间可能与CMV激活相关的重要临床并发症和治疗等；（3）预后和住院时间、机械通气时间等。最后，将单因素分析中具有统计学意义的变量进行Logistic多因素回归分析。
使用SPSS 22.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以
±s描述，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验；回归分析采用多因素Logistic逐步回归法分析。P<0.05为差异有统计学意义。
81例患者入院后首次血清CMV-DNA均为阴性，其中24例（29.6%）同时检测血清CMV特异性抗体，结果均为CMV-IgG阳性而CMV-IgM阴性。住院期间共11例（13.6%）患者出现CMV激活，CMV病毒载量为676（511，12 600）拷贝/ml，CMV激活发生时间为（21.6±15.5）d，其中4例在14 d内激活，最长1例住院后61 d时血清CMV-DNA转阳。11例患者中，5例使用更昔洛韦治疗，其中3例治疗1~3周后血清CMV-DNA转阴，2例死亡前未转阴。其余6例患者未治疗，病毒血症持续1~2周自行转阴。
两组年龄、性别、主要合并症和入RICU病因差异均无统计学意义（均P>0.05）。激活组APACHⅡ和SOFA均高于未激活组，但差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
两组患者的基本临床资料和入院情况
两组患者的基本临床资料和入院情况
| 项目 | 激活组（11例） | 未激活组（70例） | 统计量 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄［岁，M（Q1，Q3）］ | 79（78，84） | 78（64，84） | Z=-0.905 | 0.366 | |
| 性别［男/女，例（%）］ | 9/3（81.8/27.2） | 42/36（60.0/40.0） | χ2=1.118 | 0.290 | |
| 主要合并症［例（%）］ | |||||
| 慢性肺部疾病 | 4（36.4） | 30（42.9） | χ2=0.006 | 0.939 | |
| 冠心病 | 3（27.3） | 25（35.7） | χ2=0.043 | 0.837 | |
| 糖尿病 | 2（18.2） | 29（41.4） | χ2=1.302 | 0.254 | |
| 恶性肿瘤病史 | 1（9.1） | 15（21.4） | χ2=0.300 | 0.584 | |
| 慢性肾脏病 | 0（0） | 11（15.7） | χ2=0.885 | 0.347 | |
| 入RICU病因［例（%）］ | |||||
| 重症肺炎 | 8（72.7） | 48（68.6） | χ2<0.001 | 1.000 | |
| 慢性肺部疾病急性加重 | 3（27.3） | 22（31.4） | χ2<0.001 | 1.000 | |
APACHE Ⅱ（分， ±s） | 22.9±3.2 | 19.9±5.2 | t=1.886 | 0.063 | |
| SOFA［分，M（Q1，Q3）］ | 8（6，11） | 6（5，8） | Z=-1.770 | 0.077 | |
注：APACHE Ⅱ为急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ；SOFA为序贯器官衰竭评分；RICU为呼吸重症监护病房
两组患者住院期间机械通气、呼吸机相关性肺炎、急性肾损伤、持续肾脏替代治疗和休克比例差异均无统计学意义（均P>0.05），激活组输注红细胞、静脉或口服使用糖皮质激素比例均显著高于未激活组（P=0.009、0.011）。两组院内病死率和存活者机械通气时间差异均无统计学意义（均P>0.05），但激活组存活者RICU住院时间显著长于未激活组（P=0.012）（表2）。
两组患者住院并发症及预后
两组患者住院并发症及预后
| 项目 | 激活组（11例） | 未激活组（70例） | 统计量 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 机械通气［例（%）］ | 10（90.9） | 61（87.1） | χ2<0.001 | 1.000 |
| 呼吸机相关性肺炎［例（%）］ | 10（90.9） | 42（60.0） | χ2=2.721 | 0.099 |
| 急性肾损伤［例（%）］ | 5（45.5） | 13（18.6） | χ2=2.572 | 0.109 |
| 持续肾脏替代治疗［例（%）］ | 2（18.2） | 10（14.3） | χ2<0.001 | 1.000 |
| 休克［例（%）］ | 4（36.4） | 22（31.4） | χ2<0.001 | 1.000 |
| 输注红细胞［例（%）］ | 10（90.9） | 34（48.6） | χ2=6.867 | 0.009 |
| 使用糖皮质激素［例（%）］ | 9（81.8） | 25（35.7） | χ2=6.511 | 0.011 |
| 住院期间死亡［例（%）］ | 4（36.4） | 16（22.9） | χ2=0.348 | 0.555 |
| 存活者机械通气时间［d，M（Q1，Q3）］ | 38（14，58） | 20（9，35） | Z=-1.347 | 0.188 |
| 存活者RICU住院时间［d，M（Q1，Q3）］ | 54（50，68） | 32（17，43） | Z=-2.467 | 0.012 |
注：RICU为呼吸重症监护病房
将入RICU时APACHE Ⅱ、住院期间呼吸机相关性肺炎、急性肾损伤、输注红细胞、使用糖皮质激素作为变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示输注红细胞、使用糖皮质激素是RICU免疫功能正常患者住院期间CMV激活的独立危险因素（P=0.037、0.004）（表3）。
CMV激活危险因素的Logistic回归分析结果
CMV激活危险因素的Logistic回归分析结果
| 变量 | B值 | SE值 | OR值（95%CI） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| APACHE Ⅱ | 0.056 | 0.097 | 1.057（0.874~1.279） | 0.566 |
| 呼吸机相关性肺炎 | 1.505 | 1.206 | 4.503（0.423~47.909） | 0.212 |
| 急性肾损伤 | 0.679 | 0.824 | 1.973（0.392~9.919） | 0.410 |
| 输注红细胞 | 2.441 | 1.172 | 11.481（1.154~114.201） | 0.037 |
| 使用糖皮质激素 | 2.636 | 0.920 | 13.952（2.301~84.609） | 0.004 |
注：APACHE Ⅱ为急性生理学及慢性健康状况评分
原发性CMV感染通常发生在儿童或青少年阶段，在急性感染消退后CMV会形成潜伏感染，即病毒基因组持续存在于单核或骨髓祖等细胞中，血液或其他体液内无法检测到病毒颗粒，仅表现为血清特异性抗体IgG阳性[6]。当个体免疫功能受到抑制，CMV潜伏感染被激活，病毒重新复制，称为CMV激活。既往针对CMV激活的研究多集中在免疫缺陷患者中。近年来，越来越多的研究表明，CMV激活可发生在基础免疫功能正常的严重创伤、脓毒症、烧伤等危重症患者的住院期间，甚至会导致机械通气和ICU住院时间延长，院内感染和病死率增加等[1,2,7]。
本研究结果显示，RICU重症呼吸系统疾病患者住院期间CMV激活发生率为13.6%。既往因为研究人群、试验设计、CMV检测方法不一致等原因，文献报道的ICU患者CMV激活率在0~36%[1]。
本研究结果显示，使用糖皮质激素和输注红细胞是CMV激活的危险因素。多项研究发现CMV激活与糖皮质激素应用相关，这可能是由激素的免疫抑制作用导致[8,9]。此外，Cook等[8]发现输注红细胞，尤其是住院24 h内输注红细胞是CMV激活的危险因素，但机制尚不明确，可能与供体的血液制品内含有被CMV感染的白细胞有关，也可能因为输血的免疫调节作用[2]。既往研究中，免疫功能正常的ICU患者CMV激活危险因素还包括入ICU时需机械通气以及炎症状态[1,10,11]。本研究可能由于呼吸系统疾病重症患者存在高比例的机械通气、脓毒症和细菌性肺炎，结果与既往研究不一致。此外，本研究中CMV激活与年龄、性别、入院时疾病严重程度如APACHE Ⅱ无关，这与既往报道相一致[2]。
迄今为止，针对ICU免疫功能正常者CMV激活与预后关系的临床研究尚未得到一致的结论。本研究中激活组患者RICU住院时间明显延长，但机械通气时间和院内病死率与未激活组差异均无统计学意义。前瞻性队列研究发现，CMV激活患者住院30 d死亡风险升高，ICU住院时间延长[10]。另一项前瞻性观察研究也发现脓毒症患者CMV激活与ICU住院时间和机械通气时间延长有关[12]。但也有研究发现CMV激活与住院28 d病死率、ICU病死率及住院时间、机械通气时间等无关[13]。
本研究为回顾性研究，样本量较小，且只有29.6%患者入院时检测血清CMV特异性抗体。由于未检测者无法鉴别住院期间出现CMV病毒血症是潜伏感染的激活或是新出现的原发感染，可能导致高估CMV激活的发生率。但既往研究认为，血清CMV-IgG阴性的患者住院期间罕见CMV病毒血症，且60%~80%成年人血清CMV-IgG阳性[14]。本研究也显示所有检测CMV特异性抗体患者CMV-IgG均阳性。因此，该因素对结果可能影响较少。此外，部分患者每2周监测血清CMV-DNA，而CMV激活后病毒血症持续时间可能小于2周，会导致遗漏部分激活病例。
综上所述，在基础免疫功能正常，因重症肺炎或呼吸系统慢性疾病急性加重入住RICU患者中，CMV激活可导致住院时间延长，尤其在使用糖皮质激素和输注红细胞的患者中。
所有作者均声明不存在利益冲突
