明确重症肌无力外科治疗的效果及其影响因素。
回顾2012年8月至2018年9月于郑州大学第二附属医院胸外科和河南省人民医院重症肌无力综合诊疗中心接受胸腺切除术治疗的180例重症肌无力患者临床资料，收集患者的年龄、性别、疾病分型、术前乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）、术前病程、手术时间、术中出血量、病理类型等数据，采用单因素分析、Cox回归模型分析各种可能影响手术效果的因素。
纳入研究的患者共145例，随访时间为4~78个月，中位随访时间34个月，获得完全持久缓解（CSR）34例（23.4%），临床缓解达109例（75.1%），有效的达130例（89.6%）。相关性分析结果表明，患者年龄<45岁、术前病程<12个月、术前AChR-Ab阳性、胸腺增生是患者手术效果的几个影响因素，差异有统计学意义，P值分别为0.030、0.048、0.019、0.042。
胸腺切除治疗重症肌无力安全有效，年龄、术前病程、术前AChR-Ab以及病理类型是手术效果的几个影响因素。
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重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种主要由乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介导的自身免疫性疾病，表现为骨骼肌的易疲劳性和肌无力，常伴晨轻暮重、休息后可暂时缓解等特征，发病率（0.3~2.8）/10万[1]。胸腺作为人体重要的中枢性免疫器官，其异常存在于80%~90%的MG患者[2]。从第一例胸腺切除治疗MG至今已有一百余年，现在手术已经成为MG的有效治疗手段。本中心也总结多年的临床经验提出了新的分型分期服务于患者围手术期管理[3]，取得了良好的效果，但是由于存在患者年龄、性别、疾病分型、术前病程、术前AChR-Ab、手术相关信息等不确定因素的影响，在胸腺切除治疗MG方面还存在诸多争议。本文回顾性分析了于本中心接受胸腺切除治疗的MG患者的临床资料，旨在探索手术治疗效果及其影响因素。
选取2012年8月至2018年9月于郑州大学第二附属医院胸外科与河南省人民医院重症肌无力综合诊疗中心接受胸腺切除术治疗且病历资料完整的MG患者共计180例，其中男72例，女108例，发病年龄（40±17）岁，病理结果显示合并胸腺瘤的76例，不合并胸腺瘤的104例。
MG诊断标准：（1）临床症状：表现出某些横纹肌肌群肌无力，有波动性和易疲劳性，有晨轻暮重、活动后加重、休息可缓解等特点。（2）新斯的明试验阳性。（3）电生理检查：RNS检查低频刺激波幅递减10%以上；SFEMG测定的"颤抖"增宽、伴或不伴有阻滞。（4）抗体检测：多数患者血中可检测到AChR-Ab，也会有少数患者检测出MuSK抗体、LRP4抗体等。在具有上述第1条的基础上，具备第2条或（和）第3条临床上即可诊断为MG。
入院时MGFA分型：Ⅰ型71例，Ⅱa型52例，Ⅱb型12例，Ⅲa型25例，Ⅲb型11例，Ⅳa型3例，Ⅳb型5例，Ⅴ型1例。
本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会审查批准（伦审批件号：2019001）并严格遵守知情同意原则。
除少数瘤体较大或病变与血管关系复杂的患者外，本中心近年来常规开展胸腔镜下胸腺切除术。根据本中心分期，所有患者术前症状均控制在稳定/缓解期[3]。
手术步骤：麻醉成功后，患者取右侧（少数瘤体偏左侧者除外）垫高60°卧位，消毒铺巾后，于腋中线第六肋间做一长约1cm进镜切口，于腋前线第三肋间做长约3cm的操作孔。进镜后逐步探查胸腔、前纵膈及病变情况，沿右侧膈神经前方及胸骨后切开纵膈胸膜，腔镜下利用器械从胸腺右下极开始，沿左下极、右上极、左上极顺序逐步游离，切断胸腺动脉及静脉、完整切除病变及胸腺组织，最后清扫前纵隔脂肪并常规放置引流、缝合。
术后继续口服溴吡斯的明片0~60 mg/3 h，根据患者病情控制情况调整用量，必要时加服激素或免疫抑制剂。部分侵袭性胸腺瘤患者进行了术后放化疗。
查阅病历资料，收集上述180例患者的年龄、性别、疾病分型、术前AChR-Ab、术前病程、手术时间、术中出血量、病理类型等数据。委托河南省人民医院重症肌无力综合诊疗中心的2名医师通过电话或门诊对所有患者进行随访，根据MGFA的重症肌无力治疗后状态评估[4]对患者临床状态进行分类，包括完全持久缓解（CSR），药物维持缓解（PR），最少症状残留（MM），改善（I），无变化（U），加重（W），恶化（E），死亡（D of MG）。
统计分析利用SPSS21.0软件进行，计数资料的组间比较采用卡方检验、连续校正的卡方检验或Fisher精确检验，最后建立Cox回归模型对各指标进行多因素分析，检验水准α=0.05。
共收集患者资料180例，其中眼肌型71例，全身型109例，胸腺瘤患者76例，非胸腺瘤患者104例，有71例患者术前采用ELISA方法进行了AChR-Ab检测，其中阳性患者56例，阴性患者15例（表1）。
MG患者一般临床资料
MG患者一般临床资料
| 临床资料 | 眼肌型 | 全身型 | |
|---|---|---|---|
| 性别（例） | |||
| 男 | 35 | 37 | |
| 女 | 36 | 72 | |
| 发病年龄（例） | |||
| <40岁 | 28 | 53 | |
| ≥40岁 | 43 | 56 | |
| 术前病程［月，M（Q25，Q75）］ | 3（1，10） | 10（2，48） | |
| 病理（例） | |||
| 胸腺增生 | 14 | 18 | |
| 胸腺萎缩 | 29 | 43 | |
| 胸腺瘤 | 28 | 48 | |
随访时长（月， ±s） | 35±22 | 36±25 | |
| 术前AChR-Ab（例） | |||
| 阴性 | 12 | 3 | |
| 阳性 | 13 | 43 | |
35例患者因更换联系方式或搬迁导致失访，纳入研究的患者共计145例，其中CSR有34例（23.4%），PR有0例，MM有75例（51.7%），改善有21例（14.4%），总体临床缓解率（CSR+PR+MM）达到75.1%，总体有效率（CSR+PR+MM+I）89.6%，无变化有6例（4.1%），加重有5例（3.4%），恶化有2例（1.3%），死亡1例，自然死亡1例。术后1年以上的患者中CSR达到了33.0%（34/103），术后3年以上的患者中CSR达到了43.2%（29/67），术后5年以上的患者中完全缓解率达到了58.6%（17/29）。
术前有危象史的患者有5例，其中胸腺瘤患者3例，胸腺萎缩患者2例；有1例胸腺瘤患者发生了术后危象，围手术期无死亡病例。
服用激素的患者有21例，中位剂量为15 mg/d；服用免疫抑制剂的患者有5例，其中服用硫唑嘌呤的1例，100 mg/d，服用环孢素的有4例，每天50~400 mg/d，中位剂量为200 mg/d。
将患者的一般临床资料与术后获得完全缓解的情况进行单因素分析（因为CSR定义中要求患者1年内未接受任何MG治疗，故分析时我们排除了术后1年以内的患者），结果显示：患者年龄、术前病程、术前AChR-Ab、病理类型是手术效果的影响因素，差异有统计学意义，P值分别为0.030、0.048、0.019、0.042，年龄小于45岁、术前病程小于12个月、术前AChR-Ab阳性、胸腺增生的患者获完全持久缓解的可能性更大，与性别、发病年龄、疾病分型、手术时间、失血量等因素无显著相关性（P>0.05）（表2）。
胸腺切除治疗MG的效果影响因素分析（例）
胸腺切除治疗MG的效果影响因素分析（例）
| 影响因素 | 完全持久缓解 | 未缓解 | 缓解率（%） | χ2/Fisher | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 1.491 | 0.222 | ||||
| 男 | 11 | 31 | 26.2 | |||
| 女 | 23 | 38 | 37.7 | |||
| 手术年龄（岁） | 4.714 | 0.030 | ||||
| <45 | 23 | 31 | 42.6 | |||
| ≥45 | 11 | 38 | 22.4 | |||
| 发病年龄（岁） | 1.757 | 0.185 | ||||
| <40 | 19 | 29 | 39.6 | |||
| ≥40 | 15 | 40 | 27.3 | |||
| 疾病严重程度 | 0.234 | 0.628 | ||||
| 眼肌型 | 16 | 29 | 35.6 | |||
| 全身型 | 18 | 40 | 31.0 | |||
| 术前病程（月） | 3.893 | 0.048 | ||||
| <12 | 26 | 39 | 40.0 | |||
| ≥12 | 8 | 30 | 21.1 | |||
| 手术时间（min） | 0.586 | 0.444 | ||||
| <180 | 17 | 29 | 37.0 | |||
| ≥180 | 17 | 40 | 29.8 | |||
| 失血量（ml） | 0.044 | 0.833 | ||||
| ≤100 | 27 | 56 | 32.5 | |||
| >100 | 7 | 13 | 35.0 | |||
| 术前AChR-Ab | 5.546 | 0.019 | ||||
| 阴性 | 0 | 12 | 0 | |||
| 阳性 | 17 | 24 | 41.5 | |||
| 病理类型 | 6.318 | 0.042 | ||||
| 胸腺增生 | 8 | 5 | 61.5 | |||
| 胸腺萎缩 | 13 | 39 | 25.0 | |||
| 胸腺瘤 | 13 | 25 | 34.2 | |||
| 术前危象史 | - | 1.000 | ||||
| 有 | 1 | 2 | 33.3 | |||
| 无 | 33 | 67 | 33.0 | |||
建立以手术效果为因变量的Cox回归模型对其进行多因素分析，结果提示患者年龄（<45岁）为手术效果的独立影响因素，其Wald检验χ2值为4.260，P值为0.039。
胸腺是人体的中枢免疫器官，性成熟后逐渐被脂肪组织替代，尽管MG中自身免疫的触发因素尚不明确，但多年来大量研究表明胸腺异常是MG重要的发病机制之一[5,6,7]，文献报道80%~90%的MG患者有胸腺异常，其中淋巴滤泡增生占65%~75%[2]，胸腺瘤约占15%，本研究中胸腺瘤比例达到了42.2%，这可能是部分非胸腺瘤患者会倾向于内科治疗所致。
大量的研究表明外科治疗MG是安全有效的，特别是近年的一项国际多中心试验证实，相对于仅应用激素治疗，胸腺切除是有效且获益更大的[8]。本次随访患者总体临床缓解率达到了75.1%，总体有效率达到了89.6%，术后1年以上的患者中CSR达到了33.0%，围手术期死亡例数为0，这也充分证明了外科治疗的安全性和有效性。根据本中心经验，患者仅使用抗胆碱酯酶药物症状可控制达到MM的，一般不建议再加用激素或其他免疫抑制剂；另外，为了使患者症状得到最大改善和其他药物应用最少化，对应用激素或免疫抑制剂的患者，我们一般也会给予适量的抗胆碱酯酶药物，故本次随访中绝大多数未获CSR的患者均有抗胆碱酯酶药物的应用，这也是药物缓解率为零的主要原因。
MGFA定义的CSR为未接受任何MG治疗情况下至少1年没有任何MG症状，所以术后1年以内，即使无任何症状且未接受任何药物治疗也无法达到CSR，在进行相关性分析时纳入这部分患者会产生较大的偏倚，所以进行相关性分析时候排除了术后1年以内的患者。结果显示年龄小于45岁的患者获得完全缓解的可能较大，原因是随着年龄增长，胸腺功能逐渐退化，老年患者与年轻患者以胸腺为中心产生AChR-Ab的机制不同，故手术效果相比较有差异[9]，英国神经病学家管指南协会也提出胸腺切除术适用于小于45岁的AChR-Ab阳性的患者[10]。但有研究表明，对于50岁以上的患者，与单纯药物治疗组相比，胸腺切除可使患者获益更多[11]。所以我们认为，针对年龄较大的患者，疗效虽然不如年轻患者理想，但效果也是确切的，应该在充分沟通并结合患者抗体水平、身体状态及个人意愿后给出手术建议。对于青少年和儿童MG患者，虽然国际共识明确了胸腺切除可以作为治疗手段之一[12]，也没有证据表明儿童胸腺切除后对免疫系统会产生负面影响，但是考虑到儿童胸腺对发育的影响仍不明确，所以对10岁以下的患儿我们一般不建议外科治疗。
胸腺增生的MG患者主要特征之一是生发中心存在数量增多的B细胞[13]，其血清AChR-Ab滴度显著升高且胸腺增生程度与抗体水平之间存在明显的相关性[14]。也有研究证实引发MG体液免疫的最初步骤可能发生在胸腺组织中，针对在胸腺组织细胞上表达的一个或多个表位的免疫应答作用于具有相同表位的神经肌肉接头处，引起了自身免疫反应和抗体产生[15]，这些都表明增生的胸腺是AChR-Ab的来源，这也是胸腺切除治疗MG重要的理论基础之一。我们结果也显示AChR-Ab阳性的患者较AChR-Ab阴性患者完全缓解率显著较高、胸腺增生的患者完全缓解率较其他病理类型显著较高，这些患者胸腺切除后相当于移除了抗体产生的来源，手术效果应当是显著较好的，故胸腺增生、AChR-Ab阳性的患者应积极行手术治疗。另外也有数据显示，胸腺增生的患者中，80%是女性[14]，本研究中达到了78%，表明胸腺增生主要发生在女性中，这可能是因为性激素水平的差异导致了人体免疫系统的差异[16]，但具体机制仍有待进一步探讨。
术后危象是外科治疗中危及生命的并发症，发生率为11.5%~18.2%[17]，如何减少术后危象的发生是一个长期的难题。为了更好地预测并减少术后危象的发生，我们提出新的外科分型应用于患者围手术期的管理。与传统分型相比有以下几点创新：第一，提出了潜在危象型（Ⅳ型）的概念，即曾有过胸闷或呼吸困难症状，但无发生肌无力危象病史，此类患者经过手术刺激，术后发生危象的可能性是很大的；第二，相较于传统的Osserman分型及MGFA分型对疾病该时刻所处点的分型，我们新的分型更注重疾病发生发展的全过程；第三，根据发病时间和疾病进展情况将Ⅲ型患者分为Ⅲa型和Ⅲb型，根据我们的经验，Ⅲa型患病程长，疾病进展较慢，只要术前病情获得控制，术后也基本不会发生危象，而Ⅲb型患者患病时间短、病情进展快，加上手术刺激，术后危象发生率还是很高的。我们会通过对术后危象发生率高的这部分患者加强围手术期管理来减少危象的发生，比如强化健康教育、稳定术前症状、积极处理合并症、适度锻炼心肺功能、加强术后呼吸道管理等。作为对分型的一种补充，我们提出了MG的疾病分期，即发作/进展期和稳定/缓解期，主张患者在症状最轻的稳定/缓解期再行手术治疗。实践证明，这样的确大大减少了术后危象的发生[18]。本中心应用新的外科分型分期管理的145例患者，不仅术后有效率达到了近90%，与国内外报道相比显著较高[19,20]，而且术后危象仅发生1例（0.7%），无围手术期死亡患者，危象发生率和病死率大大低于国内外同类报道[17,19,21]。
本研究结合本中心管理经验回应了几个临床关切的问题，但也具有一定的局限性，比如眼肌型和全身型、胸腺瘤组与非胸腺瘤组可能发病机制并不完全一致，因为例数较少难以进行亚组讨论。另外，回顾性分析也难以对手术效果进行量化分析。
综上，胸腺切除术治疗MG是一种安全、有效的治疗方法，年龄小于45岁、病程较短、术前AChR-Ab阳性、胸腺增生的患者手术效果较好，对于以上特征的患者，应尽早手术治疗。临床上应用新的分型分期以后，可显著提高手术的安全性及有效性、降低危象发生率。
