中国南方农村与城市吉兰-巴雷综合征（GBS）流行病学及临床特点的差异分析。
收集2013年1月1日至2016年9月30日期间，中国南方13个省/市共31家医院的759例GBS，提取相关临床资料进行分析对比。
农村与城市GBS以男性多发，发病中位年龄分别为49岁和48岁；农村与城市GBS在冬春季高发，农村季节间差异（（P=0.003）比城市季节间（P=0.035）更显著，但两地区冬春季发病差异无统计学意义（P=0.738）；70.37%农村与73.69%城市患者前驱事件为呼吸道感染；农村和城市经典型GBS达峰的中位时间均为7 d，二者入院、达峰和出院时Hughes GBS残障评分（H-GBS-DS）分别为（2.95±1.10比2.84±1.15）分，（3.25±1.11比3.14±1.21）分，（2.02±1.24比2.00±1.31）分；84.34%农村和84.62%城市患者脑脊液可见蛋白-细胞分离；8.65%农村和10.94%城市患者住院期间行机械通气；脱髓鞘性GBS为主要临床亚型，农村占53.29%，城市占48.77%。
中国南方农村GBS以男性多发，呼吸道感染为主要诱因，最常见的临床亚型为脱髓鞘性，与城市之间无差异；农村及城市GBS于冬春季高发；农村及城市GBS在起病年龄、性别构成、季节分布、病程进展、亚型分布、脑脊液检查方面无显著差异。
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既往研究认为，吉兰-巴雷综合征（Guillain- Barré syndrome, GBS）在农村和城市地区分布存在发病年龄、季节、前驱事件、亚型等方面的差异；农村GBS丛集性发病，以儿童为主，夏季高发，主要前驱事件为腹泻，以轴突性GBS多见，而城市GBS无明显年龄差异及发病季节高峰；其中，中国北方农村和城市GBS的分布差异更为显著[1,2,3,4]。目前国际上对中国GBS的认识，大多源于对中国北方GBS的临床研究[1,2,3,4]；而中国南方GBS在农村和城市如何分布，到目前为止，尚无大样本、多中心研究。基于以上，本研究旨在通过对中国南方13个省/市759例GBS病例进行分析，重点研究中国南方农村GBS流行病学及临床特点，探讨农村与城市GBS间的差异。
收集中国南方（淮河以南）13个省/市共31家三级医院（武汉大学人民医院、温州医科大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、四川省人民医院、江苏省苏北人民医院、贵州省人民医院、湖北十堰市太和医院、中南大学湘雅三医院、浙江大学医学院附属第一医院、湖北宜昌市中心人民医院、荆州市第一人民医院、江西省人民医院、福建省立医院、广西医科大学第一附属医院、川北医学院附属医院、中南大学湘雅医院、海南省人民医院、湖北荆州中心医院、福建医科大学附属协和医院、深圳市第二人民医院、重庆医科大学附属第二医院、武汉大学中南医院、湖北宜昌市第一人民医院、湖北襄阳市中心医院、湖北襄阳市第一人民医院、江苏镇江市第一人民医院、上海市第一人民医院、湖北咸宁市中心医院、上海交通大学医学院附属第九人民医院、东风汽车公司总医院、武汉市黄陂区人民医院）于2013年1月1日至2016年9月30日期间确诊为GBS的住院患者。
纳入标准：符合Asbury和Cornblath诊断标准[5]，同时参考我国指南的诊断标准[6]：（1）诊断所必需的表现：双侧上下肢均进行性无力（可能仅从双下肢无力开始）；腱反射消失或减弱。（2）高度支持的表现：症状在数天至4周内进展；症状相对对称；轻度感觉症状或体征；脑神经受累，尤其是双侧面肌无力；自主神经功能障碍；疼痛（经常出现）；脑脊液蛋白含量升高；典型的电生理表现。若患者临床表现及辅助检查高度支持GBS的诊断，即使患者腱反射正常或亢进也予纳入。
排除标准：入院5 d内放弃相关检查及治疗的患者；不能排除其他原因导致的急、慢性周围神经病患者；复发患者。
本研究获得武汉大学人民医院伦理会批准（2017K-C045）。
根据病例系统提供的现住址，将患者分为农村（镇、乡、村及以下）和城市（县、区、市及以上）。从病例资料中提取性别、年龄、发病日期、入院时间、前驱感染、病程记录、神经传导检测（nerve conduction studies，NCS）、脑脊液结果。按照春（3~5月）、夏（6~7月）、秋（9~11月）和冬（12~2月）划分四季。采用相关电生理标准[3,7,8]对NCS数据完整的经典型GBS患者进行亚型分类。参照Hughes GBS残障评分（Hughes GBS disability scale, H-GBS-DS）评估经典型GBS患者病情的严重程度（正常为0分、不能独立行走为3分、卧床为4分、辅助通气为5分、死亡为6分）[9]。脑脊液蛋白细胞分离标准为：蛋白>0.45 g/L，细胞数<50个。
采用SPSS 16.0统计学软件对研究数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用
±s表示，偏态分布的计量资料采用中位数（M）和四分位间距（interquartile range, IQR）表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney U检验）。计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2验。检验水准α=0.05，P<0.05认为差异有统计学意义。
共纳入759例GBS患者，农村429例，城市330例。农村患者发病年龄为1~86岁，中位年龄为49（31~61）岁；城市患者为1~88岁，中位年龄为48（34~64）岁。农村和城市均以男性多发，男女比例分别为1.52∶1与1.48∶1。
农村和城市患者起病年龄（P=0.129）和性别构成（P=0.850）差异无统计学意义。
提取发病时间在2013年1月1日至2016年12月30日的GBS患者病例资料可见，农村（P=0.003）和城市（P=0.035）GBS冬春季发病率高于夏秋季；但农村和城市冬春季发病差异无统计学意义（P=0.738）（表1）。
中国南方农村和城市GBS发病季节
中国南方农村和城市GBS发病季节
| 区域 | 例数 | 春季 | 夏季 | 秋季 | 冬季 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | ||
| 农村 | 335 | 90 | 26.90 | 76 | 22.70 | 64 | 19.10 | 105 | 31.30 |
| 城市 | 260 | 84 | 32.30 | 67 | 25.80 | 46 | 17.70 | 63 | 24.20 |
| 总数 | 595 | 174 | 29.24 | 143 | 24.03 | 110 | 18.49 | 168 | 28.24 |
50.35%农村患者和57.58%城市患者在发病前4周内有明确的前驱事件（表2）。呼吸道和腹泻是GBS诱发的主要因素，农村和城市GBS均以呼吸道感染为最常见的前驱事件；此外，GBS发病还与手术、外伤、劳累、带状疱疹感染、农药接触等因素相关。但农村和城市呼吸道感染（P=0.399）和腹泻（P=0.275）感染比例差异无统计学意义。
中国南方农村和城市GBS前驱事件一览表
中国南方农村和城市GBS前驱事件一览表
| 前驱事件 | 农村(n=216) | 城市(n=190) | ||
|---|---|---|---|---|
| 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | |
| 呼吸道感染 | 152 | 70.37 | 140 | 73.69 |
| 腹泻 | 24 | 11.11 | 28 | 14.74 |
| 呼吸道感染合并腹泻 | 10 | 4.63 | 2 | 1.05 |
| 创伤性事件（手术及外伤） | 15 | 6.96 | 11 | 5.79 |
| 劳累 | 7 | 3.25 | 2 | 1.05 |
| 带状疱疹 | 1 | 0.46 | 4 | 2.10 |
| 疫苗接种 | 1 | 0.46 | 1 | 0.53 |
| 器官移植 | 1 | 0.46 | 0 | 0.00 |
| 农药接触史 | 2 | 0.92 | 0 | 0.00 |
| 脑血管意外 | 2 | 0.92 | 0 | 0.00 |
| 其他药物相关 | 1 | 0.46 | 2 | 1.05 |
农村经典型GBS患者370例，城市265例，汇总其临床特征可见：农村和城市患者起病至无力达峰的中位时间均为7d，88.38%农村患者和87.92%城市患者于发病2周内症状达峰，99.19%农村患者和99.62%城市患者于4周内达峰。农村患者入院、达峰及出院时H-GBS-DS、脑脊液蛋白细胞分离和机械通气比例与城市患者比较差异无统计学意义（表3）。
中国南方农村和城市经典型GBS临床特征比较
中国南方农村和城市经典型GBS临床特征比较
| 临床特征 | 农村(n=370) | 城市(n=265) | P值（双侧） | |
|---|---|---|---|---|
| 病程进展 | ||||
| 发病至入院时间(d)a | 7 | 6 | 0.000 | |
入院时H-GBS-DS（分， ± s） | 2.95±1.10 | 2.84±1.15 | 0.167 | |
| 无力达高峰时间(d)a | 7 | 7 | 0.078 | |
达峰时H-GBS-DS（分， ± s） | 3.25±1.11 | 3.14±1.21 | 0.254 | |
出院时H-GBS-DS（分， ± s） | 2.02±1.24 | 2.00±1.31 | 0.268 | |
| 脑脊液结果 | ||||
| 蛋白细胞分离（例）b | 280 | 187 | 0.930 | |
| 蛋白细胞分离时间(d)a | 12.00 | 11.50 | 0.327 | |
| 机械通气 | ||||
| 机械通气（例） | 32 | 29 | 0.333 | |
| 机械通气时间(d)a | 12 | 18 | 0.111 | |
注：a中位天数；b332例农村和221例城市GBS患者住院期间完成脑脊液检查；H-GBS-DS：Hughes GBS残障评分
经典型GBS主要包括急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathies, AIDP）、急性运动轴突性神经病（acute motor axonal neuropathy, AMAN）和急性运动感觉轴突性神经病（acute motor-sensory axonal neuropathy, AMSAN）。农村和城市经典型GBS电生理分型比较可见，AIDP为农村与城市GBS的主要亚型；农村和城市GBS亚型分布差异无统计学意义（表4）。
中国南方农村和城市经典型GBS电生理分型
中国南方农村和城市经典型GBS电生理分型
| GBS亚型 | 农村(n=289) | 城市(n=203) | P值（双侧） | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | ||
| AIDP | 154 | 53.29 | 99 | 48.77 | 0.324 |
| AMAN | 45 | 15.57 | 38 | 18.72 | 0.359 |
| AMSAN | 12 | 4.15 | 10 | 4.93 | 0.683 |
| 无反应 | 4 | 1.39 | 1 | 0.49 | 0.653 |
| 不确定 | 74 | 25.60 | 55 | 27.09 | 0.712 |
GBS是全球急性迟缓性瘫痪最常见的病因[10]，以男性多发，发病率随年龄递增[11,12,13,14]。本研究显示，中国南方农村与城市GBS的性别比和发病年龄分布一致。与既往农村GBS呈儿童易受累不同，本研究中农村GBS发病率随年龄递增，发病年龄集中在45~54岁，可能与现在儿童卫生宣教、防疫工作完善、免疫力提高，而中老年随着年龄增长，免疫力下降有关。
GBS发病存在季节波动性[2,3,13,15,16,17]。欧洲GBS发病率冬季（1~3月）比夏季（7~9月）高14%[15]，孟加拉国以冬季（1~3月）发病为主[16]，中国北方、墨西哥夏秋季为GBS高发季节[2,3,17]，中国台湾地区春季（3~5月）发病率最高[13]。GBS季节波动可能与前驱感染波动相关。GBS相关病原体可能为空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni, CJ）、巨细胞病毒、E-B病毒、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、寨卡病毒等[7,10]，其中，CJ与GBS发病密切相关[3,16]，尤其是AMAN。CJ的核心脂寡糖与周围神经膜上神经节苷脂结构相似，CJ感染后介导交叉反应，机体产生抗体与轴膜神经节苷脂结合，激活补体级联反应，引起轴突变性坏死[18]。而AIDP发病与抗神经节苷脂抗体的关系不明确，可能与巨细胞病毒、肺炎支原体等相关[19]。中国北方、墨西哥和孟加拉国均以AMAN为主要亚型，前驱感染多为腹泻，考虑其季节高峰与夏秋季CJ感染率增加密切相关；而本研究结果与台湾地区研究较为相符，农村与城市GBS患者以冬春季发病率高，主要前驱感染为呼吸道感染，可能与冬春季巨细胞病毒、E-B病毒、肺炎支原体等病原体感染率增加相关。此外，中国南方四季气候变化大、冬春季天气湿冷、机体免疫力下降也增加了病原体感染风险。了解GBS发病的季节规律，对于疾病的预防、医疗资源的合理分配具有重要意义。
呼吸道感染和腹泻是GBS的主要诱发因素。本研究中，农村与城市患者前驱感染均以上呼吸道感染为主，腹泻比例明显下降。既往认为，农村地区饮用生水、接触家禽、河边游泳、接触农药等不洁生活习性，增加了CJ感染风险，故中国北方GBS以腹泻为主要前驱事件，呈农村聚集、夏季高发。但那已经是20年前的中国农村面貌，随着中国经济发展，农村地区生活水平已显著提高。现在的农村，饮用水进入家庭，家禽养殖科学化，农作物种植有机化，农药接触概率明显减少，健康教育知识得到普及，医疗资源更为完善。农村患者腹泻事件明显减少，可能与CJ感染率有所下降有关。但由于本研究为回顾性分析，未能对农村和城市患者进行病原学检测，尚需进行前瞻性研究探索前驱症状、病原体类型及亚型分布的关系。
农村经典型GBS患者临床特点与城市患者大致相同。本研究中，农村患者就诊时间晚于城市患者；但农村和城市患者入院时H-GBS-DS、无力达峰时间、达峰和出院H-GBS-DS差异无统计学意义。本研究中80%以上患者脑脊液可见蛋白-细胞分离，约10%患者病情危重累及呼吸肌，病程中行机械通气；本研究中无临床死亡病例。本研究显示，农村和城市GBS患者病程进展、达峰时严重程度、和蛋白细胞分离比例无显著差异。因为GBS的临床特征主要与疾病本身发病机制相关，不同临床亚型发病机制不同，造成的神经损害程度有差异，故在临床表现和预后上不尽相同。而地域差异可能对发病季节和前驱感染等流行病学特征造成差异，不影响GBS致病相关病理生理机制。
既往认为中国农村GBS主要亚型为AMAN，本研究显示中国南方农村GBS主要亚型为AIDP，且比例稍高于城市，而轴突性GBS比例较城市低，可能是因为地域、气候差异和遗传异质性造成的疾病谱发生了变化，也不能排除与农村和城市纳入病例数不同、研究存在偏倚相关。
综上所述，中国南方农村GBS呈男性多发、冬春季高峰，以呼吸道感染为主要前驱事件，最常见的临床亚型为AIDP；本研究还发现，GBS存在冬春季发病高峰，了解疾病的季节分布特点，对于疾病的预防有着重要意义；此外，农村与城市GBS在起病年龄、性别构成、季节分布、病程进展、亚型分布、脑脊液检查方面无显著差异。本研究对中国南方农村和城市GBS流行病学和临床特征的分布特点进行详细的描述和对比，更新了既往对中国农村GBS的认识，为绘制中国完整GBS地形图提供了可靠资料。
以下医院为本研究提供了病例（按提供有效病例数排序）：福建省立医院（周瑞玲）；广西医科大学第一附属医院（秦超）；川北医学院附属医院（王晓明）；中南大学湘雅医院（李静）；海南省人民医院（刘涛）；湖北荆州中心医院（龚道恺）；福建医科大学附属协和医院（车春辉）；深圳市第二人民医院（白润涛）；重庆医科大学附属第二医院（陈阳美）；武汉大学中南医院（任善玲）；湖北宜昌市第一人民医院（吴慧文）；湖北襄阳市中心医院（何小明）；湖北襄阳市第一人民医院（王家华）；江苏镇江市第一人民医院（施敏）；上海市第一人民医院（吕海燕）；湖北咸宁市中心医院（虞冬辉）；复旦大学附属上海市第五人民医院（吴丹红）；东风汽车公司总医院（杨文琼）；武汉市黄陂区人民医院（胡楷）
