分析胃食管反流病（GERD）患者的食管酸反流严重程度与食管动力、食管黏膜损伤以及胃食管交界区（GEJ）形态解剖学之间的关系及其意义。
回顾分析2016年1月至2019年1月于火箭军特色医学中心胃食管外科同期行食管24 h pH-阻抗监测、胃镜和高分辨率测压（HRM）的GERD患者的临床资料，按DeMeester积分分为非病理性酸反流组、轻度病理性酸反流组和中重度病理性酸反流组，各组性别和年龄进行配对，每组均为60例。统计分析各组的上食管括约肌（UES）压力、下食管括约肌（LES）压力、LES长度、腹段LES长度、无效吞咽百分比、食管炎、GEJ的Hill分级和食管裂孔疝（HH）等参数的差异，并进行两两比较和相关性分析。
各组男女比例均为33∶27，年龄均为（57±13）岁，非参数检验分析显示LES压力及腹腔LES长度随酸反流的严重程度的升高而减小（P=0.033，P=0.015），测压HH的检出率随之显著增加（χ2=0.001）；食管炎评分随酸反流的严重程度的升高而升高（P<0.001），食管炎的检出率随之显著增加（χ2<0.001）；GEJ的Hill分级评分随酸反流严重程度的升高而升高（P<0.001），胃镜HH的检出率随之显著增加（χ2<0.001）。DeMeester积分与LES压力、腹段LES长度、无效吞咽百分比、食管炎评分、以及Hill分级评分的相关性均具有统计学意义（均P<0.05）。
GEJ区域食管低动力状态（如LES压力过低）和解剖学异常（腹段食管缩短、GEJ松弛乃至HH形成）与酸反流的严重程度显著相关，这些异常可能是造成酸反流加重的重要原因；另外，酸反流的加重亦可增加食管炎的发生率和严重程度。
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胃食管反流病（GERD）是胃内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和（或）肺导致的一系列症状、终末器官效应和（或）并发症的一种疾病。目前已成为一种常见的，甚至危害极大的慢性疾病[1]。其中酸反流在GERD发病中有重要的意义，反流监测是诊断GERD的重要专科检查手段，是目前诊断GERD的"金标准"[2]。高分辨率测压系统（HRM）被认为可更简单更快捷的用于食管动力的评估和食管裂孔疝（HH）的诊断，可直观显示食管的蠕动功能，上食管括约肌（UES）和下食管括约肌（LES）静息和吞咽状态下的功能，以及用于诊断HH，已被广泛的应用于GERD的诊断和术前评估[3]。胃镜是GERD评估的基本检查，可检出不同程度的反流性食管炎，而且还可以显示胃食管交界区（GEJ）松弛程度和HH等解剖学改变，从而为GERD的诊断和预后提供重要的参考依据[4]。本研究的目的在于结合同期pH-阻抗、HRM和胃镜检查的结果，分析GERD患者的不同严重程度的酸反流与食管动力障碍、食管黏膜损伤以及贲门形态解剖学之间的关系和意义。
回顾分析2016年1月至2019年1月于火箭军特色医学中心胃食管反流病科行GERD评估，并首次于本中心同期行24 h pH-阻抗监测、HRM和胃镜检查的GERD患者的临床资料。纳入条件为年龄≥18周岁，并同时符合如下条件：有反流[反酸和（或）反食]、烧心等典型GERD症状，合并或不合并胸痛、咽部异物感、咳嗽、胸闷气短、喘息等不典型症状，临床诊断为GERD，且病程大于3个月。排除条件：有上消化道手术史（包括食管部分切除、胃大部切除、胃底折叠术和食管贲门射频术等），贲门失弛缓症和嗜酸细胞性食管炎等。GERD临床诊断：较轻的症状每周出现2 d或以上，中、重度症状每周出现1 d以上，和（或）质子泵抑制剂（PPI）诊断性治疗有效[1]。将患者分为Ⅰ组（非病理性酸反流组）、Ⅱ组（轻度病理性酸反流组）和Ⅲ组（中重度病理性酸反流组）。每组各60例，先固定所有60例中重度病理性酸反流组患者的性别和年龄，再选取与每一例中重度病理性酸反流患者性别和年龄完全相同的轻度病理性酸反流和非病理性酸反流患者进行配对。
所有患者停用PPI及胃肠促动力药物至少7 d，检查前禁食至少8 h。先进行HRM检查，休息1 h后行24 hMII-pH检查检查，拔除反流监测导管后隔天行胃镜检查。
采用ZepHr数据采集记录器（Sandhill Scientific, Inc.）和6MII-1pH电极导管。经鼻插入监测导管，调整ZepHr MII-pH监测便携系统后记录反流数据，要求在监测期间饮食及活动如平常。监测记录数据处理采用BioVIEW反流分析软件进行统计分析。DeMeester积分≥14.7为阳性，14.7~50、50~100和≥100分别定义为轻度、中度和重度病理性酸反流。
经鼻插管，右侧卧位，检查采用10口湿咽平均法。Manoview 3.0分析软件进行分析，根据2015年芝加哥标准对于食管动力进行综合诊断[5]，本研究选取5个食管动力参数进行研究，包括UES静息压力平均值[参考值范围：34~104 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），低于或高于此范围为异常]、LES静息压力平均值（参考值范围：13~43 mmHg，低于13 mm Hg为异常）、LES长度（参考值范围：2.7~4.8 cm，低于2.7 cm为异常）、腹段LES长度（腹段食管在腹腔内为正值，其下缘进入胸腔内为负值）、LES-CD压力带分离距离（出现分离为异常，视为HH，计为腹段LES长度的负值）和无效吞咽百分比[≥50%为无效食管动力（IEM）]。
反流性食管炎采用洛杉矶分级（LA）标准：正常为食管黏膜无破损；LA-A为1个或1个以上黏膜破损，长径≤5 mm；LA-B为1个或1个以上黏膜破损，长径>5 mm，但无融合性病变；LA-C为黏膜破损有融合，但<75%食管周径；LA-D为黏膜破损有融合，至少达到75%的食管周径。食管炎评分：非糜烂性胃食管反流病（NERD）、LA-A、LA-B、LA-C和LA-D分别计为0、1、2、3和4分。Hill分级评估贲门区的解剖学形态，Ⅰ级：胃小弯顶端正常而突出的组织边缘或褶皱，紧紧包绕内镜；Ⅱ级：存在皱褶，但围绕镜身间断开闭（通常与呼吸相关）；Ⅲ级：皱褶不明显且膈裂孔自由开放，不可见或可见微小HH；Ⅳ级：皱褶消失，膈裂孔明显增大，可见明确的HH，食管开放[6]。Hill分级评分：Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级分别计为0、1、2和3分。
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以
±s表示，不符合正态分布的，以[M（Q1，Q3）]表示。各组相关检查参数符合正态分布的采用t检验，不符合正态分布的采用Kruskal-Wallis非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义，三组间两两比较采用Mann-Whitney非参数检验，调整为P<0.017差异有统计学意义。三组间阳性率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。DeMeester积分与其他检查参数的相关性分析符合正态分布的采用Pearson相关性分析，不符合正态分布的采用Spearman相关性分析。
本研究Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组的性别均为男33例，女27例；年龄均为20~80（57±13）岁；180例患者中有反酸、烧心、嗳气、胸痛、咳嗽、哮喘和咽部异物感等症状的患者的比例分别为79%、98%、22%、14%、26%、16%和17%。
Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组的pH-阻抗监测、HRM和胃镜的检查结果，以及组间比较和两两比较结果如表1所示。
各组患者pH-阻抗监测、HRM和胃镜的检查结果比较
各组患者pH-阻抗监测、HRM和胃镜的检查结果比较
| 项目 | 食管酸反流严重程度分组 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ组 | Ⅱ组 | Ⅲ组 | |||
| pH-阻抗监测［M(Q1，Q3)］ | |||||
| pH通道 | |||||
| DeMeester积分（分） | 4.8(1.3,10.3)ab | 22.1(17.7,29.1)c | 68.3(56.5,79.9) | ||
| 酸反流次数（次） | 9(4,16)ab | 21(13,36)c | 34(18,58) | ||
| 平均酸清除时间(s) | 69(27,139)ab | 202(130,316)c | 482(303,848) | ||
| 阻抗通道 | |||||
| 酸反流次数（次） | 13(4,21)ab | 31(17,44)c | 50(31,79) | ||
| 非酸反流次数（次） | 16(10,26) | 19(9,32) | 22(9,44) | ||
| 气体反流次数（次） | 11(7,16)b | 9(6,19)c | 24(12,48) | ||
| 中位食团清除时间(s) | 13(4,21) | 13(4,21) | 13(4,21) | ||
| HRM［M(Q1,Q3)］ | |||||
| UES压力(mmHg) | 58(36,77) | 46(32,67) | 55(42,78) | ||
| LES压力(mmHg) | 10(7,15)b | 9(6,13) | 8(6,11) | ||
| LES长度(mmHg) | 2.9(2.4,3.1) | 2.9(2.5,3.3) | 2.7(2.3,3.0) | ||
| 腹段LES长度(mmHg) | 1.0(0.2,1.8)b | 0.7(-0.8,2.0) | -0.1(-0.9,1.5) | ||
| 无效吞咽百分比(%) | 30(0,60) | 15(0,40)c | 40(10,90) | ||
| 胃镜检查 | |||||
| NERD(%) | 65 | 45 | 20 | ||
| LA-A(%) | 22 | 22 | 18 | ||
| LA-B(%) | 13 | 22 | 31 | ||
| LA-C(%) | 0 | 8 | 18 | ||
| LA-D(%) | 0 | 3 | 11 | ||
| 食管炎评分（分） | 0(0,1.0)ab | 1.0(0,2.0)c | 2.0(1,3.0) | ||
| Hill分级 | |||||
| Ⅰ级(%) | 12 | 10 | 0 | ||
| Ⅱ级(%) | 42 | 22 | 16 | ||
| Ⅲ级(%) | 22 | 20 | 13 | ||
| Ⅳ级(%) | 25 | 48 | 70 | ||
| Hill评分（分） | 1.0(1,2.8)ab | 2.0(1.0,3.0)c | 3.0(2.0,3.0) | ||
注：HRM为高分辨率测压；NERD为非糜烂性胃食管反流病；LA为洛杉矶分级；与Ⅱ组相比，aP<0.017；与Ⅲ组相比，bP<0.017，cP<0.017
三组之间pH通道测得的酸反流次数和平均酸清除时间差异均有统计学意义，且组间两两比较差异均有统计学意义；阻抗通道测得的酸反流次数差异有统计学意义，且组间两两比较差异均有统计学意义；三组之间的气体反流次数差异有统计学意义，Ⅰ组与Ⅱ组之间差异无统计学意义，Ⅲ组与Ⅰ组和Ⅲ组与Ⅱ组之间差异均有统计学意义；而三组之间的非酸反流次数差异均无统计学意义。三组之间pH通道测得的中位食团清除时间差异有统计学意义，但两两比较差异均无统计学意义。
三组之间HRM测得的UES压力和LES长度差异均无统计学意义；三组之间LES压力和腹段LES长度，两两比较仅Ⅰ组与Ⅲ组差异有统计学意义；Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组HRM的HH检出率分别为17%、33%和50%，三组间的HH检出率差异有统计学意义（χ2=0.001）；三组之间食管体部无效吞咽百分比差异有统计学意义，两两比较仅Ⅱ组与Ⅲ组差异有统计学意义，Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组的IEM的检出率分别为35%、20%和48%，三组间IEM的检出率差异有统计学意义（χ2=0.005）。
三组之间胃镜测得的食管炎评分和Hill分级评分差异有统计学意义，且组间两两比较差异均有统计学意义；Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组的胃镜食管炎的检出率分别为35%、55%和80%，食管炎的检出率差异有统计学意义（χ2<0.001），三组间的HH检出率分别为25%、48%和70%，HH检出率差异有统计学意义（χ2<0.001）。
DeMeester积分与平均酸清除时间、中位食团清除时间、LES压力、腹段LES长度、无效吞咽百分比、食管炎评分、以及Hill分级评分的相关性均具有统计学意义（表2）。
患者DeMeester积分与其他检查指标的相关性分析
患者DeMeester积分与其他检查指标的相关性分析
| 项目 | DeMeeste积分 | |
|---|---|---|
| r值 | P值 | |
| 酸反流次数（pH电极） | 0.56 | <0.001 |
| 平均酸清除时间 | 0.81 | <0.001 |
| 中位食团清除时间 | 0.22 | 0.004 |
| 上食管括约肌压力 | -0.01 | 0.913 |
| 下食管括约肌压力 | -0.22 | 0.003 |
| 腹段LES长度 | -0.23 | 0.002 |
| 无效吞咽百分比 | 0.17 | 0.024 |
| 食管炎评分 | 0.46 | <0.001 |
| Hill分级评分 | 0.41 | <0.001 |
平均酸清除时间与中位食团清除时间的相关性具有统计学意义（r=0.186, P=0.012）；无效吞咽百分比与平均酸清除时间的相关性具有统计学意义（r=0.153，P=0.041），与中位食团清除时间的相关性无统计学意义（r=0.110，P=0.141）；食管炎评分与LES压力和Hill分级评分的相关性均具有统计学意义（r=-0.251，0.544；P=0.001，<0.001），与无效吞咽百分比的相关性无统计学意义（r=0.124，P=0.096）。
本研究三组患者的食管pH-阻抗检查的pH电极和阻抗电极均显示酸反流程度越严重对应的酸反流次数显著增加，食管平均酸清除时间明显延长，三组间两两比较差异明显；三组患者的食管pH-阻抗检查测得的中位食团清除时间延长差异有统计学意义，然而三组间两两比较没有统计学意义；平均酸清除时间与中位食团清除时间的相关性虽然具有统计学意义（P=0.012），但是相关系数低（P=0.012）；DeMeester积分与平均酸清除时间和中位食团清除时间的相关系数分别为0.81和0.22。表明酸清除能力的减弱幅度较反流清除能力的减弱更为明显，酸清除能力减弱以及酸反流次数增加是导致严重GERD的患者食管处于酸化状态的累积时间明显延长，是造成酸反流加重的直接原因，而反流清除能力减弱的作用次之。另有研究显示，PPI难治性食管炎患者的反流后继发性蠕动指数明显低于食管炎愈合患者和NERD患者（16%、30%比29%），表明酸清除能力障碍亦是PPI难治性食管炎的原因之一[7]。本研究阻抗电极测得的酸反流次数和气体明显增加情况与pH电极基本一致，而非酸反流并无相应显著增加。表明随酸反流的增加，气体反流的程度也会加重。先前的研究还表明阻抗通道检出的液体非酸反流次数显著高于液体酸反流，同时还存在相当多的气体反流，但次数显著低于液体酸反流[2]，与本研究的结果一致。
本研究三组患者的HRM显示酸反流程度越严重则对应的GEJ和食管体部的动力学障碍越明显，具体表现为LES压力逐渐降低和腹段食管逐渐缩短或消失，以至于HH形成，HH的检查率明显上升（17%、33%比50%）；中重度病理性酸反流的GERD食管体部无效吞咽百分比明显增加，IEM的比例高达48%；然而UES压力并没有随酸反流程度变化而出现显著差异。表明就食管动力而言，酸反流程度与GEJ的形态（腹段食管过短和HH形成）和功能障碍（LES压力过低）的关系最为密切，与食管体部蠕动功能的关系次之，而与UES的压力不相关。无效吞咽百分比被认为可影响食管廓清能力，本研究显示无效吞咽百分比与平均酸清除时间具有相关性（r=0.153，P=0.041），与中位食团清除时间无显著相关性（r=0.110，P=0.141），表明食管蠕动能力的减弱主要累及酸清除能力，对反流物清除能力的影响不明显。
24 h pH-阻抗监测发现食管炎患者较NERD患者的DeMeester评分食管炎有统计学正相关，食管酸反流的严重程度可反映出GERD的严重程度[8]。本研究三组患者的酸反流程度相对应的胃镜下黏膜损伤严重程度和食管炎检出率（35%、55%比80%）显著增加，并且有统计学正相关。有研究显示，在儿童患者中，与酸反流相关的参数的显著截止值，包括DeMeester积分超过21，最长酸反流持续时间超过17 min，酸反流发生超过5 min，在预测内镜反流性食管炎的存在方面显示出良好的相关性，每天3次以上超过5 min的酸反流可预测严重反流性食管炎的发生[8]。本研究亦显示食管炎评分与LES压力和Hill分级评分的相关性均具有统计学意义，而与无效吞咽百分比的相关性无统计学意义。先前的食管炎和食管动力学研究亦显示NERD患者的LES压力显著高于重度食管炎患者，并且HH的检出率显著低于重度食管炎患者[3]。综上，食管炎的发生率及严重程度的主要影响因素为LES压力过低，贲门松弛乃至形成HH等GEJ功能和解剖学障碍。
本研究显示酸反流程度对应的GEJ Hill分级评分显著增高，HH的胃镜检出率亦显著增高（25%、48%比70%），并且有统计学正相关，与本研究的HRM结果相一致。GERD患者较非GERD患者有更高的HH合并率，据估计可高达50%至90%的GERD患者合并有HH[9]，先前的研究亦显示从NERD至重度食管炎HH的检出率明显升高并且有统计学正相关[4]。上述相关性分析表明贲门松弛和HH等解剖学障碍是造成酸反流增加以至于黏膜损伤的主要原因。LES平滑肌产生的腔内压力、食管裂孔产生的腔外压力、GEJ的顺应性、膈食管膜的完整性（将腹段食管固定于膈裂孔）、以及胃食管形成的"阀瓣"（食管和胃底形成的His角）构成了GEJ区复杂的抗反流装置。GEJ不可逆性的明显松弛或向近端移位进入膈裂孔形成滑动型HH，可造成多种抗反流组成部分出现障碍，有HH患者较无HH患者有更多的GERD发生率、酸反流、反流症状，食管炎和Barrett食管[10,11]，并且合并HH患者的食管外呼吸道症状（如咳嗽或声嘶）夜间症状的发生率明显增高[12]。
PPI按需治疗能长期、有效地治疗多数GERD患者的症状，然而合并中重度食管炎或HH的患者通常需要PPI长程维持治疗或仅有部分疗效[13]。本研究显示酸反流程度与食管炎、GEJ松弛乃至HH明显相关，说明严重的酸反流和食管黏膜损伤更倾向于解剖学问题，GEJ不可逆性松弛和HH是造成部分GERD患者症状慢性化和药物治疗效果不佳的解剖学基础，故该类患者有内镜或腹腔镜抗反流治疗指征。GERD内镜下射频治疗或折叠等主要用于治疗以GEJ松弛为主（没有HH或HH<2 cm）的慢性NERD乃至功能性烧心的患者，多数患者疗效良好[14,15]。而腹腔镜抗反流手术可同时纠正HH，食管裂孔和LES功能缺陷，理论上可以终止绝大部分乃至所有形式的反流，对于HH>2 cm的患者尤为适用[16]。本中心一组476例HH患者抗反流术后平均随访4.4年，手术总有效率为95.5%，胃食管反流典型症状评分和哮喘症状评分均显著下降，并且安全性良好[12]。
综上所述，EGJ区域食管低动力状态（如LES压力过低）和解剖学障碍（腹段食管缩短、EGJ松弛乃至HH形成）与酸反流的严重程度显著相关，并且在中重度病理性酸反流的患者中尤为明显，这些异常可能是造成酸反流加重的重要因素。另外，酸反流的加重亦可增加食管炎的发生率和严重程度。
所有作者均声明不存在利益冲突
