采用纤维束自动定量法（AFQ）对遗忘型认知障碍患者（aMCI）的脑白质纤维束部分各向异性（FA）值及平均扩散率（MD）进行分析，以研究患者脑内白质纤维束逐点破坏的特点。
选取2018年1月至2019年3月在南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科记忆门诊就诊的20例aMCI患者，男9例、女11例，平均年龄（67±9）岁；22例非遗忘型认知障碍（naMCI）患者，男8例、女14例，平均年龄（64±10）岁；年龄、性别、受教育程度匹配的23名健康对照（NC），男10名、女13名，平均年龄（65±9）岁，所有被试者均进行3.0 T磁共振扩散张量成像及高分辨T1加权成像扫描，采用AFQ对全脑20根纤维束的100个节点进行FA及MD值定量分析。
脑白质纤维束FA值的逐点分析显示，aMCI患者右侧皮质脊髓束中间节段（节点33~60）明显低于naMCI患者（t=-4.023，P<0.01，FWE校正），且FA值与听觉词语记忆测试正相关（P=0.039）。脑白质纤维束MD值的逐点分析显示，aMCI患者左侧扣带束海马部分的中间节段（节点41~61）明显高于naMCI患者（t=2.408，P=0.037，FWE校正），aMCI患者左侧下纵束偏后部（节点24~46）（t=-2.919，P=0.006，FWE校正）及左侧扣带束海马的中间节段（节点38~71）（t=-3.878，P=0.002，FWE校正）明显高于健康对照组，且左侧下纵束平均MD值分别与MoCA（P=0.039）及听觉词语记忆测试得分（P=0.015）呈负相关关系，左侧扣带束海马平均MD值与听觉词语记忆测试得分呈负相关关系（P=0.033）。
aMCI患者部分纤维束的特定节点会出现一定损伤，且与神经心理学量表相关。此外，不同的白质纤维束破坏模式各异；较之前的其他类似研究明显改进了定量分析方法，对进一步理解aMCI患者脑白质纤维束破坏模式具有重要价值。
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遗忘型认知障碍患者（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）是阿尔兹海默病（AD）的高危人群。越来越多的学者利用磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术研究脑白质纤维变化[1]，该技术是唯一能在无创条件下显示纤维结构的方法，可以显示病变对白质微细结构的损伤。传统的研究方法包括基于体素的形态学分析（voxel based morphometry，VBM）、基于纤维束的空间统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS）等，但是由于VBM在后处理时关于高斯平滑的平滑核选取值存在争议[2]，且在个体水平无法准确定位，而TBSS难以将不同被试的像素点对应于同样的纤维束[3]，精准度稍欠缺。此前的研究主要集中在对整条纤维束的部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）等参数的分析，而有研究表明MCI患者白质纤维束仅是其中的某一段发生破坏，其他部分保持完整[4]，而且在AD的进程中，部分纤维束破坏遵循一定的规律。为了更加深入具体地研究aMCI患者脑白质纤维束不同节点的破坏方式，我们采用纤维束自动定量法（automating fiber-tract quantification，AFQ）来识别特定的脑白质纤维束，并且对每条纤维束100个节点的生物学特性参数进行量化分析，报道如下。
回顾性分析2018年1月至2019年3月南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科记忆门诊就诊的aMCI患者20例，其中男9例、女11例；非遗忘型认知障碍患者（non-amnestic mild cognitive impairment，naMCI）患者22例，其中男8例、女14例。健康对照组（normal control，NC）来自同期门诊非神经系统疾病的正常人23名，其中男10名、女13名，性别、年龄、受教育程度与其他组匹配，无认知功能障碍，无痴呆家族史。入组的所有被试者MRI检查除脑萎缩和深部白质少量脱髓鞘病变（Fazekas scale Ⅰ级及以下）外，无其他异常改变。
诊断标准参照《中国痴呆诊疗指南》（2012年）。aMCI组诊断标准如下[5]：（1）主诉记忆障碍，而且有知情者证实。（2）有记忆损害的客观证据，即情景记忆损害如听觉词语记忆测试的延迟回忆得分比正常老年人群的平均水平至少低1.5 SD。（3）其余认知功能相对正常，即简易智力状态检查量表（mini-mental state examimation，MMSE）得分≥24。（4）日常生活能力正常，无任何精神或神经病史。naMCI组诊断标准如下：（1）无主诉记忆障碍，而且有知情者证实。（2）注意-执行功能障碍或语言功能损害。（3）其余认知功能相对正常，即MMSE得分≥24。（4）日常生活能力正常，无任何精神或神经病史。
严重抑郁症、精神分裂症等精神疾病患者；既往有脑血管病史、脑肿瘤、癫痫患者；有磁共振检查禁忌证患者。
使用荷兰Philips Achieva 3.0 T TX MR扫描仪，8通道头线圈采集数据。所有受试者均先行常规MRI检查（3D T1WI，T2WI，DWI）以除外神经系统疾病。DTI序列扫描参数如下：重复时间（TR）/回波时间（TE）=9 154 ms/55 ms；视野（FOV）为224 mm×224 mm，体素大小前后（AP）×左右（RL）×头足（FH）为2 mm×2 mm×2 mm，从32个方向采集，扫描时间6 min 27 s。
DTI数据预处理使用北京师范大学国家认知与心理研究所研发的PANDA软件（http：//www.nitrc.org/projects/panda）进行，其主要过程主要包括：（1）将原始DICOM格式的DTI数据转化为Nifit格式。（2）使用bet命令去除被试的非脑组织。（3）进行涡流校正。（4）计算每个被试个体空间中的DTI参数，如FA，MD等。AFQ（https://github.com/jyeatman/AFQ）软件包将3D T1WI数据及预处理后的DTI数据进行处理，对20条纤维束进行100个点定量分析共包括以下二步[6]：（1）纤维束的定义：首先进行纤维束追踪，当追踪的纤维FA值<0.2或成角>30°，则认为该纤维停止走行；其次在MNI标准空间中，对每组的平均DTI图像进行纤维起止的ROI定义，对其内的纤维束进行等距离分割。（2）纤维素定量分析：对每条纤维束分割的100个点进行平均参数的估算，包括FA，MD等，本研究重点关注FA及MD值。定义的20条纤维束[7]包括双侧丘脑放射束；双侧皮质脊髓束；双侧扣带回扣带束；双侧扣带束海马；胼胝束膝部和压部；双侧下额枕束；双侧下纵束；双侧上纵束；双侧钩状束；双侧弓形束。
神经心理学量表由神经内科医师进行评估，测试的量表包括MMSE，蒙特利尔认知评估量表（MoCA），临床痴呆评定量表（CDR），数字广度（顺序和倒序），听觉词语记忆测试和波士顿命名。
对被试的一般资料采用SPSS 21.0软件进行统计分析，采用单因素方差分析（Analysis of Variance，ANOVA），对差异有统计学意义的进行组间两两比较，采用最小显著差异（LSD）进行检验；对于三组被试20条纤维素的逐点FA及MD比较，采用Matlab中基于"permutation"的统计分析，排列值设为1 000次，所有结果均进行FWE校正（familywise error rate corrected，FWE），P<0.05为差异有统计学意义。
患者和健康对照组基本信息见表1。aMCI组20例，平均年龄（67±9）岁，naMCI组22例，平均年龄（64±10）岁，健康对照组23名，平均年龄（65±9）岁。年龄、性别及教育程度组间差异无统计学意义（均P>0.05）。aMCI组、naMCI组及正常对照组间的MMSE评分，MoCA评分，数字广度（倒序），听觉词语记忆测试差异均有统计学意义（均P<0.05）。
aMCI组、naMCI组及健康对照组一般资料（
±s）
aMCI组、naMCI组及健康对照组一般资料（±s）
| 指标 | aMCI | naMCI | NC | ANOVAP值 | Post-hoc组间比较（LSD） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| aMCI比naMCI | aMCI比NC | naMCI比NC | |||||
| 例数（男/女） | 20（9/11） | 22（8/14） | 23（10/13） | 0.940 | |||
| 年龄（岁） | 67±9 | 64±10 | 65±9 | 0.547 | - | - | - |
| 教育程度（年） | 11.5±4.0 | 12.0±3.7 | 13.6±2.6 | 0.110 | - | - | - |
| MMSE评分（分） | 26.0±1.5 | 26.9±2.0 | 28.8±0.7 | <0.01 | 0.042 | <0.01 | <0.01 |
| MoCA评分（分） | 20.8±3.8 | 21.4±3.2 | 25.7±1.9 | <0.01 | 0.551 | <0.01 | <0.01 |
| 数字广度（顺序）（分） | 7.8±1.1 | 8.0±2.1 | 8.2±1.0 | 0.704 | - | - | - |
| 数字广度（倒序）（分） | 4.8±1.5 | 3.8±1.3 | 5.0±1.1 | 0.008 | 0.014 | 0.633 | 0.004 |
| 听觉词语记忆测试（分） | 13±8 | 18±5 | 19±7 | 0.030 | 0.036 | 0.012 | 0.687 |
| 波士顿命名（分） | 46±14 | 50±11 | 46±16 | 0.507 | - | - | - |
注：aMCI：遗忘型认知障碍患者，naMCI：非遗忘型认知障碍患者，NC：健康对照组；MMSE：简易智力状态检查量表，MoCA：蒙特利尔认知评估量表；"-"表示未再做统计学处理
aMCI组右侧皮质脊髓束中间节段（节点33~60）的FA值低于naMCI（t=-4.023，P<0.01，FWE校正）（表2，图1）。aMCI组与健康对照组比较，以及naMCI组与健康对照组比较，发现纤维束FA值的差异无统计学意义（FWE校正）。
采用AFQ方法分析aMCI组、naMCI组及健康对照组20条纤维束上100个节点的FA及MD值比较（
±s）
采用AFQ方法分析aMCI组、naMCI组及健康对照组20条纤维束上100个节点的FA及MD值比较（±s）
| 神经纤维束 | 指标 | aMCI（n=20） | naMCI（n=22） | NC（n=23） | aMCI比naMCI | aMCI比NC | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| t值 | P值 | t值 | P值 | |||||
| 右侧皮质脊髓束（节点33~60） | FA | 0.61±0.04 | 0.66±0.04 | - | -4.023 | <0.01 | - | - |
| 左侧扣带束海马（节点41~61） | MD | 0.89±0.13 | 0.78±0.05 | - | 2.408 | 0.037 | - | - |
| 左侧扣带束海马（节点38~71） | MD | 0.87±0.11 | - | 0.73±0.07 | - | - | -3.878 | 0.002 |
| 左侧下纵束（节点24~46） | MD | 0.84±0.07 | - | 0.79±0.04 | - | - | -2.919 | 0.006 |
注：AFQ：纤维束自动定量法；aMCI：遗忘型认知障碍患者，naMCI：非遗忘型认知障碍患者，NC：健康对照组；FA：部分各向异性，MD：平均扩散率（×10-3 mm2/s）；"-"表示未再做统计学处理
aMCI组左侧扣带束海马部分的中间节段（节点41~61）MD值高于naMCI组（t=2.408，P=0.037，FWE校正）。aMCI组左侧扣带束海马的中间节段（节点38~71）（t=-3.878，P=0.002，FWE校正）及左侧下纵束偏后部（节点24~46）（t=-2.919，P=0.006，FWE校正）MD值高于健康对照组（表2，图2）。naMCI患者与健康对照组相比，白质纤维束的MD值差异无统计学意义（FWE校正）。
Pearson相关分析结果显示，aMCI患者右侧皮质脊髓束中间节段（节点33~60）的平均FA值与听觉词语记忆测试得分呈正相关关系（P=0.039）。左侧下纵束偏后部（节点24~46）的平均MD值分别与MoCA（P=0.039）及听觉词语记忆测试得分（P=0.015）呈负相关关系。aMCI患者左侧扣带束海马部分的中间节段（节点38~71）平均MD值与听觉词语记忆测试得分呈负相关关系（P=0.033）（表3）。
组间有差异的脑白质纤维FA与MD值与心理学量表的相关性分析
组间有差异的脑白质纤维FA与MD值与心理学量表的相关性分析
| 神经纤维束 | 指标 | MMSE | MoCA | 数字广度（倒序） | 听觉词语记忆测试 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| r值 | P值 | r值 | P值 | r值 | P值 | r值 | P值 | ||
| 右侧皮质脊髓束（节点33~60） | FA | 0.020 | 0.900 | 0.033 | 0.805 | 0.310 | 0.226 | 0.341 | 0.039 |
| 左侧扣带束海马（节点41~61） | MD | -0.014 | 0.946 | -0.176 | 0.178 | 0.015 | 0.941 | -0.235 | 0.248 |
| 左侧扣带束海马（节点38~71） | MD | -0.069 | 0.671 | -0.218 | 0.176 | -0.007 | 0.957 | -0.337 | 0.033 |
| 左侧下纵束（节点24~46） | MD | -0.066 | 0.687 | -0.327 | 0.039 | 0.116 | 0.378 | -0.382 | 0.015 |
注：MMSE：简易智力状态检查量表，MoCA：蒙特利尔认知评估量表；FA：部分各向异性，MD：平均扩散率
AFQ是一种较为新颖的脑白质纤维束自动定量的方法，可以量化纤维束多个节点的扩散参数，本研究对aMCI患者脑内20条纤维束进行100个节点定量分析，提示aMCI患者左侧扣带束海马部分的中间节段、右侧皮质脊髓束中间节段及左侧下纵束偏后部会出现一定程度的破坏，且破坏的纤维束FA及MD与记忆损坏相关；以多节点定量研究纤维束的破坏程度，比以往采用整条纤维束的平均值方法揭示了更多纤维束细节改变的规律。
aMCI患者临床上以记忆损害为主，主要进展为AD。海马是AD进程中早期病理损害的部位，而扣带束和穹窿是海马重要的传入及传出纤维。一项功能磁共振研究发现MCI患者低代谢首先会出现在扣带回后部[8]，AD患者扣带束中间部分也会出现低代谢[9]。本研究发现aMCI患者左侧扣带束海马部分的中间节段MD值高于健康对照组，提示左扣带束海马部分中间节段较先破坏，与之前的研究结论相似。
在痴呆出现之前，长联合纤维会发生轻度损害[10]，本研究发现aMCI患者左侧下纵束偏后部出现了破坏，前人也发现MCI患者的下纵束会出现FA值减低及MD值增加[11]，这些都提示了下纵束在认知损害早期就出现破坏。投射纤维中皮质脊髓束主要与肢体的运动有关，有研究表明，轻度AD患者即会出现运动功能的异常[12]，而本研究发现在aMCI阶段右侧皮质脊髓束中间节段部分的FA值减低，提示右侧皮质脊髓束受到累及。虽然本研究的结果与之前的研究较为类似，由于前人的研究通常分析的是整条纤维束的平均FA值，敏感度不够，但本研究进一步对破坏纤维束的具体节点进行了定位及量化分析，较之前的研究更加精准。
本研究也存在不足之处，首先，研究的样本量偏小，后续将会进一步收集被试者，对研究结果的稳定性进行验证；其次，本研究仅对脑白质纤维束的FA及MD值进行了分析，其他定量参数如径向扩散率（DR）及轴向扩散率（DA）等，将在后续研究中进一步完善。
所有作者均声明不存在利益冲突
