分析肺癌转移相关性急性胰腺炎（MIAP）患者的临床特征及预后，为临床早期诊断提供线索。
回顾性分析2002年1月至2019年9月北京协和医院收治的8例肺癌MIAP患者病例特点及转归，并与非肿瘤所致急性胰腺炎（AP）进行比较。
7例（7/8）为轻症AP，1例（1/8）为重症AP。4例（4/8）以AP为首发表现，自AP起病至肺癌确诊平均时间为（112±36）d。临床表现以腹痛（8/8）为主，其次为消瘦（4/8）、恶心呕吐（2/8）、梗阻性黄疸（1/8）等。肺癌分期均为Ⅳ期，7例（7/8）为小细胞肺癌，1例（1/8）为低分化腺癌。中位生存期11个月。与非肿瘤所致AP对比，肺癌MIAP患者年龄更大[（62±9）岁比（48±15）岁，P=0.018）]，主胰管扩张（37.5%比3.1%，P=0.004）和腹腔淋巴结肿大（37.5%比6.3%，P=0.017）发生率更高；血红蛋白[（105.3±15.6）g/L比（147.9±24.8）g/L，P<0.001）]和红细胞压积（31.4±5.3比42.5±6.1，P<0.001）更低。
肺癌MIAP预后较差，症状不特异。老年、贫血、主胰管扩张和腹腔淋巴结肿大是其诊断线索，诊疗中应予以重视。
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急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化科常见病，发病率约13~45/10万，且有持续增高的趋势，是消化疾病住院患者的首位病因[1,2]。约75%的AP由胆石症、高脂血症、酗酒导致，其他少见病因还包括手术、外伤、药物等，约10%的AP为特发性[3,4]。
恶性肿瘤转移相关性急性胰腺炎（metastasis-induced acute pancreatitis，MIAP）相对罕见，可能为肿瘤首发临床表现，易漏诊且预后较差。肺癌是全世界死亡率最高的癌症，多数患者确诊时已发生远处转移，胰腺转移发生率低，肺癌MIAP更鲜有报道[5,6]。另据尸检报道24%~40%小细胞肺癌可转移至胰腺，但多数症状不典型或无症状。约0.12%~7.50%的肺癌患者可出现MIAP，部分甚至以MIAP为首发表现。肺癌MIAP多为轻症，常规治疗病情易好转，若临床缺乏警惕，可能会延误肺癌的诊断，而早期发现肺癌MIAP则有利于改善肺癌预后[7,8,9]。但目前肺癌MIAP仍以个案报道为主，临床缺乏对该病的系统认识[10,11,12]。本文通过回顾性分析北京协和医院肺癌MIAP病例特点、诊断线索及预后，并与非肿瘤所致AP进行比较，以提高临床对该病的认识水平，最终改善患者预后。
收集2002年1月至2019年9月北京协和医院收治的8例肺癌MIAP患者的资料。急性胰腺炎诊断需满足下述3条标准中的2条：（1）急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，可向背部放射；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶≥3倍正常值上限；（3）CT或磁共振成像显示胰腺炎特征性表现[13]。并依据2012年修订的亚特兰大标准将急性胰腺炎分为轻度（MAP）、中度（MSAP）和重度（SAP）[14]。肺癌诊断，通过CT引导下肺肿物穿刺活检、气管镜检查或手术获取组织或细胞学标本，病理学证实为原发性肺癌。肺癌MIAP诊断标准：（1）病理学证实的原发性肺癌；（2）临床符合AP诊断；（3）肺癌合并胰腺转移或胰周转移，诊断依据：影像学提示胰腺占位或胰腺周围占位；或活检证实病理为肺癌转移[依据HE染色及免疫组化甲状腺转录因子-1（TTF-1）、细胞角蛋白（AE1/AE3）呈阳性等判断]；或肺癌的诊治随访中胰腺或胰周病灶新发或增大，经抗肿瘤治疗后病灶缩小；（4）除外其他非肿瘤因素所致AP[10,15]。排除标准：（1）资料不完整或无法分析者；（2）慢性胰腺炎急性发作；（3）非肿瘤原因所致急性胰腺炎（如胆石症、高脂血症、饮酒、高钙血症、化疗药物等）。对照组为非肿瘤所致AP患者，应用SPSS 25.0软件随机个案样本模块按照1∶4比例随机从北京协和医院2002年1月至2017年12月AP数据库[4,16,17]中抽取。
收集入组患者的基本人口学资料、入住ICU情况、临床症状、实验室及影像学结果、肺癌病理类型、分期和治疗情况。同时评估AP严重程度、局部和全身并发症、急性生理与慢性健康（APACHE）Ⅱ评分、Ranson评分。并通过电子病历和电话随访患者预后，随访终点为死亡。
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用
±s或平均数（范围）表示，应用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验进行分析；计数资料采用例（%）或例数表示，以χ2检验或Fisher精确检验进行分析。采用Kaplan-Meier法计算中位生存时间。以P<0.05为差异有统计学意义。
8例患者中，男6例、女2例，年龄（62±9）岁。MAP 7例（7/8），SAP 1例（1/8）（表1）。
8例肺癌MIAP患者的一般特点
8例肺癌MIAP患者的一般特点
| 项目 | 数据 | |
|---|---|---|
年龄（岁， ±s） | 62±9 | |
| 男［例（%）］ | 6(75.0) | |
| 吸烟史［例（%）］ | 3（37.5） | |
| 饮酒史［例（%）］ | 2（25.0） | |
| 临床分型［例（%）］ | ||
| MAP | 7(87.5) | |
| MSAP | 0 | |
| SAP | 1(12.5) | |
| 急性胰周液体积聚［例（%）］ | 1(12.5) | |
| 脓毒症［例（%）］ | 1(12.5) | |
| 器官衰竭［例（%）］ | 1(12.5) | |
APACHEⅡ评分（ ±s） | 6.3±2.9 | |
Ranson评分（ ±s） | 1.6±1.2 | |
| 入ICU［例（%）］ | 1(12.5) | |
| AP相关死亡［例（%）］ | 0 | |
| 肿瘤相关死亡［例（%）］ | 7(87.5) | |
注：MIAP：转移相关性急性胰腺炎；MAP：轻度急性胰腺炎；MSAP：中度急性胰腺炎；SAP：重度急性胰腺炎
肺癌MIAP临床表现以腹痛（8/8）为主，其次为消瘦（4/8）、恶心呕吐（2/8）、梗阻性黄疸（1/8），背部放射痛（1/8）、皮肤紫癜（1/8）。腹部CT见AP改变（8/8）、胰腺占位（5/8）、腹腔多发肿大淋巴结（4/8）、主胰管扩张（3/8）等。胸部CT示肺部肿块（8/8）、纵膈或肺门淋巴结肿大（7/8）。5例完成腹部超声检查，2例（2/5）未发现明显异常，3例（3/5）发现胰腺低回声病灶。8例患者有5例（5/8）AP原因为胰腺占位，3例（3/8）患者为腹腔淋巴结肿大机械性压迫。图1示某例肺癌MIAP患者CT表现。
注：A示右肺中叶内侧段不规则密度增高影；B示胰腺钩突类圆形低密度影，胆总管胰内段管腔中断，病变以远胰管弥漫扩张，胰腺及胰周渗出性改变
8例患者中4例（4/8）以AP为首发表现，均为MAP，对症支持治疗1周左右腹痛缓解，自AP起病至肺癌确诊平均时间为（112±36）d。2例放弃肺癌治疗，2例接受药物化疗后未再发作AP。4例在肺癌治疗过程中出现，3例为MAP，1例予舒尼替尼化疗联合胰腺局部放疗后好转，2例对症治疗1周腹痛缓解后继续肺癌化疗或（和）放疗；另1例为SAP，对症治疗后放弃继续肺癌治疗。以AP为首发表现的中位生存期为6个月（95%CI：1~12），低于非首发表现者[17个月（95%CI：1~33）]，但两者差异无统计学意义（P=0.246）。
8例患者确诊时均伴有胰腺之外的远处转移，包括腹腔淋巴结（7/8）、肝脏（4/8）、脑（2/8）、骨骼（2/8）、肾上腺（2/8）、骨髓（1/8）和胸膜（1/8）。肺癌分期均为Ⅳ期，7例组织学为小细胞肺癌，1例为低分化腺癌。除1例患者仍在随访中，7例（87.5%）死亡，中位生存期为11个月（95%CI：1~21），均因肺癌进展而死亡，无AP相关性死亡（图2）。
肺癌MIAP患者的年龄、主胰管扩张和腹腔淋巴结肿大的比例明显高于非肿瘤所致AP组，两组差异均有统计学意义（P<0.05）。肺癌MIAP患者的脂肪酶（LIP）、血红蛋白（HGB）、红细胞压积（HCT）、肌酐（Cr）水平低于非肿瘤所致AP组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。
肺癌MIAP与非肿瘤性AP的临床特点、实验室指标比较分析
肺癌MIAP与非肿瘤性AP的临床特点、实验室指标比较分析
| 项目 | 肺癌MIAP（8例） | 非肿瘤所致AP（32例） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
年龄（岁， ±s） | 62±9 | 48±15 | 0.018 | |
| 男［例（%）］ | 6(75.0%) | 19 (59.4%) | 0.414 | |
| 临床分型［例（%）］ | 0.122 | |||
| MAP | 7(87.5%) | 16(50.0%) | ||
| MSAP | 0（0） | 10(31.1%) | ||
| SAP | 1(12.5%) | 6(18.8%) | ||
| 主胰管扩张［例（%）］ | 3(37.5%) | 1(3.1%) | 0.004 | |
| 腹腔淋巴结肿大［例（%）］ | 3(37.5%) | 2(6.3%) | 0.017 | |
AMY（U/L， ±s） | 399±307 | 884±785 | 0.097 | |
LIP（U/L， ±s） | 1 249±998 | 4 753±4 122 | 0.033 | |
Hb（g/L， ±s） | 105±16 | 148±25 | <0.001 | |
HCT（%， ±s） | 31.4±5.3 | 42.5±6.1 | <0.001 | |
ALT（U/L， ±s） | 46±58 | 63±91 | 0.683 | |
TBIL（μmol/L， ±s） | 35±57 | 30±26 | 0.745 | |
Cr（μmol/L， ±s） | 57±25 | 90±36 | 0.017 | |
Urea（mmol/L， ±s） | 5.0±2.4 | 5.7±3.1 | 0.572 | |
Ca（mmol/L， ±s） | 2.1±0.2 | 2.1±0.4 | 0.921 | |
注：MIAP：转移相关性急性胰腺炎；MAP：轻度急性胰腺炎；MSAP：中度急性胰腺炎；SAP：重度急性胰腺炎；AMY：淀粉酶；LIP：脂肪酶；Hb：血红蛋白；HCT：红细胞压积；ALT：谷丙转氨酶；TBIL：直接胆红素；Cr：肌酐；Urea：尿素氮；Ca：血钙
本研究发现肺癌胰腺转移起病隐匿，部分以MIAP为首发表现，整体预后较差。肺癌MIAP与非肿瘤所致AP相比，患者年龄更大，更易出现贫血、主胰管扩张和腹腔淋巴结肿大。
本研究报道的8例肺癌MIAP患者中7例（7/8）病理类型为小细胞肺癌，1例（1/8）为低分化腺癌。Tanaka等[18]回顾性总结25例肺癌MIAP患者，19例（76.0%）为小细胞肺癌，支气管肺癌2例（8.0%），未分化支气管肺癌、腺癌、大细胞肺癌和鳞状细胞肺癌各1例（2.0%）。Maeno等[19]报道，肺癌胰腺转移常见病理类型为小细胞肺癌，约50%左右，其次为腺癌34.6%，鳞状细胞癌11.5%，大细胞肺癌3.9%。上述结果与本研究一致，提示小细胞肺癌胰腺转移出现MIAP比例较高，应引起临床医师重视。
研究表明，50%~83%肺癌患者胰腺转移起病隐匿，症状不特异或无临床症状，少部分转移后出现腹痛、急性胰腺炎和梗阻性黄疸，部分患者以急性胰腺炎和（或）梗阻性黄疸为首发症状[20]。目前认为，肺癌MIAP可能有多种发病机制：（1）转移性肿瘤或胰周肿大淋巴结机械性压迫胰腺导管；（2）肿瘤侵犯血管引起缺血造成胰腺损伤；（3）肿瘤弥漫性浸润胰腺，破坏胰腺小叶。由于肺癌MIAP患者发现时已处于疾病晚期，一般情况较差，且胰腺病灶或腹腔占位手术切除或穿刺活检风险较高，患者活检意愿小，故多数患者转移病灶是临床依靠影像学检查结果诊断[10]，同时需除外其他原因所致AP。
本文8例患者确诊时均已远处转移，腹腔淋巴结、胰腺、肝脏是常见转移器官。转移性肿瘤或肿大淋巴结压迫胰腺导管可能是AP发病的主要原因。同时本研究发现4例（4/8）肺癌患者以AP为首发表现，稍高于国外报道的比例（36%）[18]。以AP为首发表现的中位生存期为6个月，低于非首发表现者的17个月，但两者差异无统计学意义，不排除与本研究样本量偏少有关。肺癌MIAP临床表现无特异性，以腹痛为主，大多为MAP，常规治疗后好转快，易被临床医师忽视，从而延误了肺癌诊断。但本研究发现，肺癌MIAP与非肿瘤所致AP仍有区别，包括肺癌MIAP患者发病年龄较大，辅助检查提示贫血、胰腺占位、腹部淋巴结肿大或主胰管扩张，提示对于出现上述表现而缺乏常见病因的AP患者，应警惕MIAP。Gonlugur等[20]推荐CT作为评估小细胞肺癌胰腺转移的首先选择，尤其是多层螺旋CT联合三维重建，敏感性达99%，而腹部超声敏感性为89%。本研究发现两例患者因肠气遮挡腹部超声并未清楚显示胰腺形态。对于无明显诱因发作AP的老年患者，同时有上述影像学特征，需警惕肺癌MIAP可能，应重视系统评估和密切随访，以期早期诊断和治疗。
文献报道，对于肺癌MIAP的治疗，推荐初期予以对症支持治疗，MAP分型患者尽早开始化疗和（或）放疗，有助于AP恢复；SAP分型患者因身体状况差，可能无法耐受化疗[10,20]。本文4例肺癌患者治疗过程中3例出现MAP，1例予药物化疗联合局部放疗好转，2例对症治疗1周后予药物化疗或（和）放疗，未再发作AP；另1例为SAP，对症治疗后腹痛缓解，但患者放弃继续肺癌治疗。随访至今，7例死亡，1例仍在随访，中位生存期为11个月，结果与美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床实践指南报道的广泛期小细胞肺癌中位生存期一致[15]。
综上所述，肺癌MIAP大部分临床症状不特异，临床类型以MAP为主，预后较差，早期诊断可能有助于改善预后。老年患者、有消瘦或其他系统受累表现、贫血、主胰管扩张、胰腺占位及腹腔淋巴结肿大是诊断肺癌MIAP的线索，临床诊疗中应予以重视。但本文为回顾性研究，样本量少，可能存在选择偏倚，故有待大样本、多中心的研究进一步探讨肺癌MIAP的特点。
所有作者均声明不存在利益冲突
