目前，冻融胚胎移植（frozen-thawedembryo transfer，FET）技术在临床上已经被广泛应用。FET可以减少卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率、降低患者过多促排卵的经济负担及提高累计妊娠率^[1]，因此，生殖医学研究的重点之一即为如何提高FET的妊娠率。影响FET结局的重要因素为胚胎种植失败，在导致FET植入失败的原因中，子宫内膜容受性（endometrial receptivity，ER）因素约占2/3，胚胎因素约占1/3^[2]。胚胎在子宫内膜种植窗口期为排卵后6~10 d，子宫内膜在此期对胚胎的接受能力称为ER。ER的建立是在卵巢甾体激素的协同作用下多种分子物质相互协调、影响共同参与完成的^[3]。本文对目前国内外FET周期宫腔灌注改善ER，尤其是对薄型子宫内膜的疗效进展综述如下，以期对临床决策有所帮助。

Gleicher等^[4]报道4例无反应薄型子宫内膜患者行G-CSF宫腔灌注使子宫内膜均至少长至7 mm后，自此后学者们开始探索G-CSF在改善ER的作用。G-CSF属骨髓造血细胞增殖因子之一，可影响子宫内膜的基因表达、刺激子宫内膜干细胞、改善子宫内膜的发育，促进胚胎黏附、细胞迁移、组织重塑和血管发生^[5]。Barad等^[6]进行了一项试验，将子宫内膜厚度正常反复流产患者分为2组，试验组宫腔灌注G-CSF，对照组灌注同等剂量的生理盐水，2组患者子宫内膜的厚度均有一定程度增加，但差异无统计学意义。亦报道，G-CSF宫腔灌注可改善子宫内膜的厚度，但并未提高妊娠率^[7]。但是多项研究显示，薄型子宫内膜患者宫腔灌注G-CSF即可增厚FET周期内膜厚度，也能改善其妊娠结局^[8]。多于FET周期第12~14日宫腔灌注G-CSF 300 μg/ml，灌注48 h后或72 h后评估内膜厚度决定是否行2次灌注。有研究表明，宫腔灌注G-CSF 100 μg时内膜厚度无明显增加^[9]，提示G-CSF可能需要剂量达到阈值才能发挥作用。甘永安等^[10]对截至2016年薄型子宫内膜不孕症患者宫腔灌注G-CSF的国内外研究荟萃分析结果表明，宫腔灌注G-CSF子宫内膜厚度没有明显增加，但可以提高胚胎的种植率以及妊娠率。有学者建议应用宫腔灌注G-CSF应作为反复移植失败患者和薄型子宫内膜不孕症患者的最佳治疗^[11]。目前，FET周期宫腔灌注G-CSF用药剂量、方式，是不是可以增加子宫内膜的厚度、改善ER、提高胚胎的种植率以及妊娠率疗效尚有争议^[12]，需进一步严谨的大样本量的临床研究，以便更好地指导临床应用。

高明霞等^[13]认为hCG对胚胎植入子宫过程有着重要的影响，众多生殖器官及相关细胞均有hCG表达（妊娠过程中的黄体细胞，卵泡的颗粒细胞，子宫的内膜和绒毛膜等），有促进内膜细胞生长成熟、内膜血管的形成作用，可调控子宫内膜分泌相关的细胞因子，并启动调节内膜对胚胎的免疫耐受和调控绒毛的侵袭性。Licht等^[14]的研究显示，hCG宫腔内注射可上调有利于胚胎种植的细胞因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞抑制因子（LIF）及基质金属蛋白酶9（MMP-9）。近年的研究表明，子宫内膜可分泌hCG，并参与增生期子宫内膜转化为分泌期内膜的过程，调节子宫内膜多种细胞因子在种植窗时期的分泌，进而影响胚胎种植^[15]。另外，hCG可通过降低子宫收缩及减少内膜蠕动波而有助于胚胎的植入^[16]。在hCG用药方式改善ER方面，目前尚无定论，有报道在排卵期小剂量hCG宫腔灌注，亦有排卵前肌肉内注射hCG，均可促进子宫内膜的胞饮突结构发育及增殖，进而调节子宫内膜生长及改善薄型ER^[17]。hCG调节内膜生长及改善ER的作用机制尚不明确，Li等^[18]通过大样本临床研究证实，可能通过激活的外周血单核细胞调节内膜生长、改善ER进而提高临床妊娠率、种植率和活产率。李婷婷等^[19]在体外受精周期和FET周期反复移植失败的患者宫腔灌注hCG，结果体外受精周期，hCG灌注组临床妊娠率比对照组有所提高（43%比34%），但差异无统计学意义；FET周期，宫腔灌注hCG与对照组妊娠率无明显改变（25%比27%）。Craciunas等^[20]对12项随机对照试验（RCT）进行荟萃分析，共纳入4 038例不孕症患者，结果显示，治疗效果与hCG使用剂量相关，宫腔灌注hCG 500 IU及以上剂量，活产率可明显升高，而宫腔灌注hCG低于500 IU的活产率差异无统计学意义。目前，提高FET临床妊娠率的一个重要环节就是改善ER，hCG对提高ER的可能机制、使用剂量、效果评价及在体外受精周期和FET周期有无差异仍需进一步研究。

GH对促进合成人体各种组织有促进作用，逐渐应用于人类辅助生殖领域。国内研究显示，皮下注射GH 4~6 IU/d可促进ER相关因子的表达[VEGF，表皮生长因子（EGF），骨桥蛋白（OPN）及整合素β3（ItGβ3）等]，促进子宫内膜生长，提高受精率及妊娠率^[21]，激素替代疗疗法（HRT）周期宫腔灌注GH亦有效。顾娟等^[22]报道宫腔灌注生长激素成功妊娠1例，认为GH可能通过上调子宫内膜相关因子的表达增加子宫内膜血供，促进子宫内膜增殖，改善ER，促进胚胎着床。国外仅有1例在应用GH后出现子宫内膜增厚并且成功分娩的报告，对于GH宫腔灌注改善ER的研究较少。GH改善ER的作用机制尚不明确，内膜腺细胞和早孕蜕膜组织在分泌中晚时期子宫GH受体的表达呈强阳性，推测内膜蜕膜化过程可能有GH的调节作用^[23]。

近年来，越来越多的证据表明胚胎着床过程中该部位的免疫细胞起到积极作用^[24]。动物实验表明，PBMC宫腔灌注可以改善ER及促进胚胎着床^[25]。随后的一项前瞻性RCT研究，选取反复流产患者240例宫腔灌注PBMC，结果显示，试验组胚胎着床率和临床妊娠率显著提高^[26]。Li等^[27]大样本临床研究指出，对于4次以上种植失败患者，使用宫腔内灌注hCG激活的外周血单核细胞治疗可显著提高其临床妊娠率、种植率和活产率。

PBMC改善ER的机制尚不明确，可能通过分泌多种炎性因子诱导内膜分化改善ER，促进种植窗期的开放，使滋养层的细胞有限制地侵入子宫内膜。但是在灌注的过程中导管以及灌注液对子宫内膜的机械刺激，也有助于胚胎的定植^[28]。就目前研究而言，宫腔内灌注PBMC可能成为改善FET周期ER、提高妊娠率及活产率的新疗法。

罗卓野等^[29]为应用再生医学（包括多种干细胞宫腔移植）治疗内膜损伤提供了理论依据，具有极大的应用前景与研究价值。研究显示，骨髓来源干细胞（BMDSC）在子宫缺血和（或）再灌注损伤时可以分化为子宫内膜间质细胞与上皮细胞来修复内膜^[30]，并调节相关免疫细胞因子的表达来改善ER^[30]。严重的宫腔粘连患者宫腔灌注BMDSC或CD133阳性BMDSC可增厚内膜并改善妊娠结局^[31]。近期有研究者对5例宫腔重度粘连的患者宫腔内植入附着有干细胞的胶原材料，结果内膜增厚并妊娠分娩。Gargett等^[32]研究表明，子宫内膜上成体干细胞（EDSC）可促进子宫内膜修复，其数量、位置与功能异常均有可能影响内膜的状态。有研究显示，成功在不孕患者子宫内膜组织中分离并培养出免异种蛋白（xeno-free）人子宫内膜的间充质干细胞细胞系，为临床工作中应用内膜干细胞促进内膜再生提供有效和安全的基础。

人胚胎干细胞（hESC）有分化潜能的万能细胞，可以分化为全身任意组织和器官的细胞，自体体细胞在移植hESC后可呈多能分化的状态，称为诱导多能干细胞（iPS）。从成纤维细胞中诱导出来的人iPS多方面与hESC相似，因此，理论上可将重度宫腔粘连FET患者的成纤维细胞诱导成为iPS，植入宫腔内分化为子宫内膜细胞来增加其厚度。在动物实验宫腔内移植iPS可以明显改善小鼠宫腔粘连模型的子宫内膜状态以及妊娠结局。

Yan等^[33]研究显示，人脐带中的华通胶间充质干细胞（WJ-MSC）可改善子宫内膜间质细胞的损伤，脐带中的华通胶含有巨噬细胞以及成纤维细胞，可能会作为子宫内膜损伤的一种治疗办法，还期待进一步论证。